Transkription (Biologie)

In diesem Artikel geht es um Transkription in der Biologie. Für andere Verwendungen siehe Transkription.
Vereinfachtes Diagramm der mRNA -Synthese und -verarbeitung. Enzyme nicht gezeigt.

Transkription ist der Prozess des Kopierens eines DNA -Segments in RNA. Die Segmente von DNA, die in RNA -Moleküle transkribiert werden, die codieren können Proteine sollen produzieren Messenger -RNA (mRNA). Andere DNA -Segmente werden in RNA -Moleküle kopiert genannt Nichtkodierende RNAs (ncrnas). Gemittelt über mehrere Zelle Typen in einem gegebenen Gewebe, die Menge der mRNA, beträgt mehr als das 10 -fache der NCRNA -Menge (obwohl insbesondere einzelne Zelltypen NCRNAs mRNAs überschreiten können).[1] Das allgemeine Übergewicht der mRNA in Zellen ist gültig, obwohl weniger als 2% des menschlichen Genoms in mRNA transkribiert werden können (Menschliches Genom#codieren vs. nichtkodierende DNA), während mindestens 80% der genomischen Säugetier -DNA aktiv transkribiert werden können (in einer oder mehreren Zellenarten), wobei die Mehrheit dieser 80% als ncRNA angesehen wird.[2]

Sowohl DNA als auch RNA sind Nukleinsäuren, welche Verwendung Basispaare von Nukleotide Als ein komplementär Sprache. Während der Transkription wird eine DNA -Sequenz durch eine RNA -Polymerase gelesen, die eine Komplementär erzeugt. Antiparallel RNA Strand nannte a Primäres Transkript.

Die Transkription erfolgt in den folgenden allgemeinen Schritten:

  1. RNA -Polymerase zusammen mit einem oder mehreren Allgemeine Transkriptionsfaktoren, bindet an Promotor -DNA.
  2. Die RNA -Polymerase erzeugt a Transkriptionsblase, was die beiden Stränge der DNA -Helix trennt. Dies geschieht durch das Brechen der Wasserstoffbrücken Zwischen komplementären DNA -Nukleotiden.
  3. RNA -Polymerase fügt RNA hinzu Nukleotide (die zu den Nukleotiden eines DNA -Strangs komplementär sind).
  4. RNA-Zucker-Phosphat-Rückgrat bildet mit Unterstützung der RNA-Polymerase zur Bildung eines RNA-Strangs.
  5. Wasserstoffbrückenbindungen des RNA -DNA -Helixbruchs, wodurch der neu synthetisierte RNA -Strang befreit wird.
  6. Wenn die Zelle a hat KernDie RNA kann weiter verarbeitet werden. Dies kann beinhalten Polyadenylierung, Capping, und Spleißen.
  7. Die RNA kann im Zellkern bleiben oder zum Ausgang zur Zytoplasma durch die Nuklearpore Komplex.

Wenn der DNA -Abschnitt in ein RNA -Molekül transkribiert wird, das a codiert Protein, die RNA wird bezeichnet Messenger -RNA (mRNA); Die mRNA dient wiederum als Vorlage für die Proteinsynthese durch Übersetzung. Andere DNA -Strecken können in klein transkribiert werden Nichtkodierende RNAs wie zum Beispiel microRNA, RNA übertragen (trna), Kleine nukleolare RNA (snorna), Kleine nukleare RNA (snRNA) oder enzymatische RNA -Moleküle genannt Ribozyme[3] sowie größere nicht-kodierende RNAs wie z. Ribosomale RNA (rRNA) und Lange nicht kodierende RNA (lncRNA). Insgesamt hilft RNA bei der Synthese, Regulierung und Prozessproteine. Es spielt daher eine grundlegende Rolle bei der Ausführung von Funktionen innerhalb einer Zelle.

Im VirologieDer Begriff Transkription kann auch verwendet werden, wenn sie sich auf die mRNA -Synthese aus einem RNA -Molekül bezieht (d. H. Äquivalent zur RNA -Replikation). Zum Beispiel die Genom eines negativen-Sinn Einzelsträngige RNA (SSRNA-) -Virus kann eine Vorlage für eine positive Einsachen-RNA (SSRNA +) sein[Klarstellung erforderlich]. Dies liegt daran Virale Replikation. Dieser Prozess wird durch ein Viral katalysiert RNA -Replikase.[4][Klarstellung erforderlich]

Hintergrund

Eine DNA -Transkriptionseinheit, die für ein Protein codiert wird Codierungssequenz, was in das Protein übersetzt wird und regulatorische Sequenzen, die die Synthese dieses Proteins leiten und regulieren. Die regulatorische Sequenz vor ("stromaufwärts"von) Die Codierungssequenz wird als die genannt Fünf erstklassige unübersetzte Region (5'Utr); die Sequenz nach ("stromabwärts"von) Die Codierungssequenz wird als die genannt Drei erstklassige unübersetzte Region (3'Utr).[3]

Im Gegensatz zu DNA Replikation, Transkription führt zu einer RNA -Komplement, die das Nukleotid enthält Uracil (U) in allen Fällen, in denen Thymin (T) wäre in einer DNA -Ergänzung aufgetreten.

Nur einer der beiden DNA -Stränge dient als Vorlage für die Transkription. Das Antisense DNA -Strang wird durch RNA -Polymerase vom 3 'Ende bis zum 5' Ende während der Transkription (3 '→ 5') gelesen. Die komplementäre RNA wird in der entgegengesetzten Richtung in der 5 '→ 3' -Richtung erzeugt, die der Abfolge des Sinnesstrangs mit Ausnahme des Schaltungs Uracil auf Thymin entspricht. Diese Richtungsalität liegt daran, dass die RNA -Polymerase nur Nukleotide zum 3' -Ende der wachsenden mRNA -Kette hinzufügen kann. Diese Verwendung von nur dem 3 '→ 5' DNA -Strang beseitigt die Notwendigkeit des Okazaki -Fragmente das sind in der DNA -Replikation zu sehen.[3] Dies beseitigt auch die Notwendigkeit einer RNA -Primer So wie in der DNA -Replikation die RNA -Synthese initiieren.

Das nicht-Template (Sinnes) DNA -Strang wird als der genannt Codierungsstrang, weil seine Sequenz die gleiche ist wie das neu erstellte RNA -Transkript (mit Ausnahme der Substitution von Uracil durch Thymin). Dies ist der Strang, der durch Konvention bei der Präsentation einer DNA -Sequenz verwendet wird.[5]

Die Transkription hat einige Korrekturlesenmechanismen, aber sie sind immer weniger effektiv als die Kontrollen für das Kopieren von DNA. Infolgedessen hat die Transkription eine niedrigere Kopierpidelität als die DNA -Replikation.[6]

Hauptschritte

Weitere Informationen: Bakterielle Transkription und Eukaryotische Transkription

Transkription ist unterteilt in Einleitung, Promoter -Flucht, Verlängerung, und Beendigung.[7]

Einrichten für die Transkription

Enhancer, Transkriptionsfaktoren, Mediatorkomplex und DNA -Schleifen in der Transkription von Säugetieren

Regulierung der Transkription bei Säugetieren. Ein aktiver Regulierungsbereich der DNA kann mit dem interagieren Promoter DNA -Region seines Ziels Gen durch Bildung einer Chromosomenschleife. Dies kann initiieren Messenger -RNA (mRNA) Synthese durch RNA -Polymerase II (RNAP II) An den Promotor an der Transkriptionsstartstelle des Gens gebunden. Die Schleife wird von einem architektonischen Protein stabilisiert, der an den Enhancer verankert ist und einem an den Promotor verankert ist, und diese Proteine ​​werden zu einem Dimer verbunden (rote Zickzack). Spezifische Regulierung Transkriptionsfaktoren Binden Sie an DNA -Sequenzmotive am Enhancer. Allgemeine Transkriptionsfaktoren binden an den Promotor. Wenn ein Transkriptionsfaktor durch ein Signal aktiviert wird (hier angezeigt als Phosphorylierung Der Enhancer wird durch einen kleinen roten Stern auf einem Transkriptionsfaktor auf dem Enhancer gezeigt und kann nun seinen Zielpromotor aktivieren. Der aktive Enhancer wird auf jedem DNA -Strang in entgegengesetzten Richtungen durch gebundene RNAP -IIS transkribiert. Mediator (ein Komplex, der aus etwa 26 Proteinen in einer interagierenden Struktur besteht) vermittelt regulatorische Signale aus den von Enhancer DNA-gebundenen Transkriptionsfaktoren dem Promotor.

Einrichten für die Transkription bei Säugetieren wird von vielen reguliert cis-regulatorische Elemente, einschließlich Kernpromoter- und Promotor-Proximalelemente die sich in der Nähe der befinden Transkriptionsstartstellen von Genen. Kernförderer in Kombination mit Allgemeine Transkriptionsfaktoren sind ausreichend, um die Transkriptionsinitiation zu leiten, haben jedoch im Allgemeinen eine niedrige basale Aktivität.[8] Andere wichtige cis-regulatorische Module sind in DNA-Regionen lokalisiert, die von den Transkriptions-Startstellen entfernt sind. Diese beinhalten Verbesserungen, Schalldämpfer, Isolatoren und Tethering -Elemente.[9] Unter dieser Konstellation von Elementen, Enhancern und ihren damit verbundenen Transkriptionsfaktoren spielen eine führende Rolle bei der Initiierung der Gen -Transkription.[10] Ein in einer DNA-Region lokalisiertes Enhancer, das vom Promotor eines Gens entfernt ist, kann einen sehr großen Einfluss auf die Gen-Transkription haben, wobei einige Gene aufgrund eines aktivierten Enhancers eine bis zu 100-fache erhöhte Transkription haben.[11]

Enhancer sind Regionen des Genoms, die wichtige Genregulierungselemente sind. Enhancer kontrollieren zellspezifische Gen-Transkriptionsprogramme, die meistens durch lange Strecken in physische Nähe zu den Promotoren ihrer Zielgene gelangen.[12] Während es Hunderttausende von Enhancer -DNA -Regionen gibt,[13] Für eine bestimmte Art von Gewebe werden nur bestimmte Enhancer in die Nähe der von ihnen regulierten Promotoren gebracht. In einer Studie an kortikalen Neuronen des Gehirns wurden 24.937 Schleifen gefunden, die Verbesserungen zu ihren Zielpromotoren bringen.[11] Mehrere Enhancer, die häufig in Zehn- oder Hunderttausenden von Nukleotiden von ihren Zielgenen entfernt sind, schleifen zu ihren Zielgenpromotoren und können miteinander koordinieren, um die Transkription ihres gemeinsamen Zielgens zu kontrollieren.[12]

Die schematische Darstellung in diesem Abschnitt zeigt einen Verstärker, der sich mit dem Promotor eines Zielgens in enger physischer Nähe befindet. Die Schleife wird durch ein Dimer eines Steckerproteins stabilisiert (z. B. Dimer von CTCF oder Yy1) mit einem Mitglied des Dimers, das an seinem Bindungsmotiv des Enhancers und dem anderen Mitglied an seinem Bindungsmotiv des Promotors verankert ist (dargestellt durch die roten Zickzack in der Abbildung).[14] Mehrere zellfunktionspezifische Transkriptionsfaktoren (es gibt ungefähr 1.600 Transkriptionsfaktoren in einer menschlichen Zelle[15]) Binden Sie im Allgemeinen an bestimmte Motive eines Enhancers[16] und eine kleine Kombination dieser von Enhancer-gebundenen Transkriptionsfaktoren, wenn sie durch eine DNA-Schleife einem Promotor nahe gebracht werden, regeln das Transkriptionsniveau des Zielgens. Vermittler (Ein Komplex, der normalerweise aus etwa 26 Proteinen in einer wechselwirkenden Struktur besteht) vermittelt regulatorische Signale von Enhancer-DNA-gebundenen Transkriptionsfaktoren direkt an die an den Promotor gebundene RNA-Polymerase II (Pol II) -Ezym.[17]

Enhancer werden, wenn sie aktiv sind, im Allgemeinen aus beiden DNA -Strängen transkribiert, wobei RNA Enhancer RNAs (Ernas) Wie in der Abbildung dargestellt.[18] Ein inaktiver Enhancer kann an einen inaktiven Transkriptionsfaktor gebunden sein. Die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors kann ihn aktivieren und der aktivierte Transkriptionsfaktor kann dann den Enhancer aktivieren, an den er gebunden ist (siehe kleiner roter Stern, die die Phosphorylierung des Transkriptionsfaktors in der Darstellung an Enhancer gebunden ist).[19] Ein aktivierter Enhancer beginnt die Transkription seiner RNA, bevor die Transkription von Messenger -RNA aus seinem Zielgen aktiviert wird.[20]

Methylierung und Demethylierung von CPG Island

Dies zeigt, wo die Methylgruppe zugesetzt wird, wenn 5-Methylcytosin gebildet wird

Die Transkriptionsregulation bei etwa 60% der Promotoren wird auch durch Methylierung von Cytosine innerhalb von CPG -Dinukleotiden gesteuert (wobei 5 -Zoll CPG -Standorte). 5-Methylcytosin (5-mc) ist a methyliert Form der DNA Base Zytosin (Siehe Abbildung). 5-mc ist ein epigenetisch Der Marker befand sich überwiegend innerhalb von CPG -Stellen. Im menschlichen Genom treten etwa 28 Millionen CPG -Dinukleotide auf.[21] In den meisten Säugetieren sind durchschnittlich 70% bis 80% der CpG-Cytosine methyliert (5-Methylcpg oder 5-mcpg).[22] Methylierte Zytosine innerhalb von 5'Cytosin-Guanin-3-Sequenzen treten häufig in Gruppen auf, genannt CPG -Inseln. Etwa 60% der Promotorsequenzen haben eine CPG -Insel, während nur etwa 6% der Enhancer -Sequenzen eine CPG -Insel haben.[23] CPG -Inseln sind regulatorische Sequenzen, da die CpG -Inseln im Promotor eines Gens methyliert sind, kann dies die Gentranskription verringern oder zum Schweigen bringen.[24]

Die DNA -Methylierung reguliert die Gentranskription durch Wechselwirkung mit Methylbindungsdomäne (MBD) wie MECP2, MBD1 und MBD2. Diese Mbd Proteine ​​binden am stärksten an stark methyliert CPG -Inseln.[25] Diese MBD-Proteine ​​haben sowohl eine Methyl-CPG-Bindungsdomäne als auch eine Transkriptionsrepressionsdomäne.[25] Sie binden an methylierte DNA und leiten oder direkte Proteinkomplexe mit Chromatin -Remodellierung und/oder Histonmodifizierungsaktivität an methylierte CPG -Inseln. MBD -Proteine ​​unterdrücken im Allgemeinen lokales Chromatin, wie beispielsweise durch die Katalyse der Einführung repressiver Histonmarken oder durch die Schaffung einer repressiven Chromatinumgebung durch Nucleosomen -Remodellierung und Chromatin -Reorganisation.[25]

Wie im vorherigen Abschnitt erwähnt, Transkriptionsfaktoren sind Proteine, die an spezifische DNA -Sequenzen binden, um die Expression eines Gens zu regulieren. Die Bindungssequenz für einen Transkriptionsfaktor in DNA ist normalerweise etwa 10 oder 11 Nukleotide lang. Wie 2009 zusammengefasst, haben Vaquerizas et al. angezeigt, dass es ungefähr 1.400 verschiedene Transkriptionsfaktoren gibt, die im menschlichen Genom von Genen kodiert werden, die etwa 6% aller menschlichen Protein -Codierungsgene ausmachen.[26] Etwa 94% der Transkriptionsfaktor-Bindungsstellen (TFBSS), die mit Signal-reagierenden Genen in Enhancern verbunden sind, während nur etwa 6% dieser TFBS bei Promotoren auftreten.[16]

EGR1 Protein ist ein besonderer Transkriptionsfaktor, der für die Regulation der Methylierung von CPG -Inseln wichtig ist. Ein EGR1 Die Transkriptionsfaktor -Bindungsstelle befindet sich häufig in Enhancer- oder Promotorsequenzen.[27] Es gibt ungefähr 12.000 Bindungsstellen für EGR1 im Säugetiergenom und etwa die Hälfte der EGR1 -Bindungsstellen befindet sich in Promotoren und die Hälfte in Enhancern.[27] Die Bindung von EGR1 an seine Ziel -DNA -Bindungsstelle ist unempfindlich gegenüber der Zytosinmethylierung in der DNA.[27]

Während nur geringe Mengen an EGR1-Transkriptionsfaktorprotein in nicht stimulierten Zellen nachweisbar sind, Translation der EGR1 Gene in Protein um eine Stunde nach der Stimulation ist drastisch erhöht.[28] Die Produktion von EGR1 -Transkriptionsfaktorproteinen in verschiedenen Zellenarten kann durch Wachstumsfaktoren, Neurotransmitter, Hormone, Stress und Verletzungen stimuliert werden.[28] Im Gehirn sind EGR1-Proteine, wenn Neuronen aktiviert sind Tet1 Enzyme, die in hohen Mengen in Neuronen hergestellt werden. Tet -Enzyme kann demethylierung von 5-methylcytosin die Demethylierung katalysieren. Wenn EGR1 -Transkriptionsfaktoren Tet1 -Enzyme an EGR1 -Bindungsstellen in Promotoren bringen, können die Tet -Enzyme können Demethylat Die methylierten CPG -Inseln dieser Promotoren. Bei der Demethylierung können diese Promotoren dann die Transkription ihrer Zielgene initiieren. Hunderte von Genen in Neuronen werden nach der Aktivierung von Neuronen durch EGR1 -Rekrutierung von TET1 zu methylierten regulatorischen Sequenzen in ihren Promotoren unterschiedlich exprimiert.[27]

Die Methylierung von Promotoren wird auch als Reaktion auf Signale verändert. Die drei Säugetier DNA -MethyltransferaSess (DNMT1, DNMT3A und DNMT3B) katalysiert die Zugabe von Methylgruppen zu Cytosine in DNA. Während DNMT1 eine „Wartung“ -Methyltransferase ist, können DNMT3A und DNMT3B neue Methylierungen durchführen. Es gibt auch zwei spleißen Protein -Isoformen produziert aus dem Dnmt3a Gen: DNA -Methyltransferase -Proteine ​​Dnmt3a1 und Dnmt3a2.[29]

Das Spleiß-Isoform dnmt3a2 verhält sich wie das Produkt eines klassischen, sofortigen Gens und wird beispielsweise nach neuronaler Aktivierung robust und vorübergehend erzeugt.[30] Wobei die DNA -Methyltransferase -Isoform dnmt3a2 bindet und Methylgruppen zu Cytosine hinzufügt, scheint durch Histon -post -translationale Modifikationen bestimmt zu werden.[31][32][33]

Andererseits führt die neuronale Aktivierung zu einem Abbau von DNMT3A1, begleitet von einer verringerten Methylierung von mindestens einem bewerteten gezielten Promotor.[34]

Einleitung

Die Transkription beginnt mit der Bindung der RNA -Polymerase zusammen mit einem oder mehreren Allgemeine Transkriptionsfaktoren, zu einer bestimmten DNA -Sequenz, die als "bezeichnet" bezeichnet wird "Promoter"Um einen RNA-Polymerase-Promoter" geschlossenen Komplex "zu bilden. In der" geschlossenen Komplex "ist die Promotor-DNA immer noch vollständig doppelt bestreut.[7]

Die RNA-Polymerase, unterstützt von einem oder mehreren allgemeinen Transkriptionsfaktoren, entspannt dann ungefähr 14 Basenpaare von DNA, um eine RNA-Polymerase-Promoter-"offene Komplex" zu bilden. In dem "offenen Komplex" ist die Promotor-DNA teilweise abgewickelt und einzelner Strängeln. Die exponierte, einsträngige DNA wird als "Transkriptionsblase" bezeichnet.[7]

RNA -Polymerase, unterstützt von einem oder mehreren allgemeinen Transkriptionsfaktoren, wählt dann a Transkriptionsstartstelle in der Transkriptionsblase bindet an eine Initiierung NTP und eine Ausdehnung NTP (oder eine kurze RNA Grundierung und ein erweitertes NTP) ergänzt zur Transkriptionsstartstelle -Sequenz und katalysiert die Bindungsbildung, um ein anfängliches RNA -Produkt zu ergeben.[7]

Im Bakterien, RNA -Polymerase Holoenzym besteht aus fünf Untereinheiten: 2 α -Untereinheiten, 1 β -Untereinheit, 1 β' -Untereinheit und 1 Ω -Untereinheit. In Bakterien gibt es einen allgemeinen RNA -Transkriptionsfaktor, der als a bekannt ist Sigma -Faktor. Das RNA -Polymerase -Kernenzym bindet an den Bakterien -Allgemeinen Transkriptionsfaktor (Sigma), um RNA -Polymerase -Holoenzym zu bilden, und bindet dann an einen Promotor.[7] (Die RNA -Polymerase wird als Holoenzym bezeichnet, wenn die Sigma -Untereinheit an das Kernenzym gebunden ist, das aus 2 α -Untereinheiten, 1 β -Untereinheit, nur β' -Untereinheit besteht). Im Gegensatz zu Eukaryoten wird das initiierende Nukleotid der entstehenden bakteriellen mRNA nicht mit einem modifizierten Guanin -Nukleotid bedeckt. Das initiierende Nukleotid von bakteriellen Transkripten trägt ein 5'-Triphosphat (5'-PPP), das zur genomweiten Kartierung von Transkriptionsinitiationsstellen verwendet werden kann.[35]

Im Archaea und Eukaryoten, RNA -Polymerase enthält Untereinheiten homolog zu jedem der fünf RNA -Polymerase -Untereinheiten in Bakterien und enthält auch zusätzliche Untereinheiten. In Archaea und Eukaryoten werden die Funktionen des allgemeinen Transkriptionsfaktors Sigma bakteriell durch mehrere allgemeine Transkriptionsfaktoren durchgeführt, die zusammenarbeiten.[7] In Archaea gibt es drei allgemeine Transkriptionsfaktoren: TBP, Tfb, und Tfe. In eukaryoten, in RNA -Polymerase II-Abhängige Transkription, es gibt sechs allgemeine Transkriptionsfaktoren: Tfiia, Tfiib (ein Ortholog von archaealem TFB), Tfiid (ein Multisubunit -Faktor, in dem die Schlüsseluntereinheit, TBP, ist ein Ortholog von archaealem TBP), Tfiie (ein Ortholog von archaealem Tfe), Tfiif, und Tfiih. Das TFIID ist die erste Komponente, die aufgrund der Bindung von TBP an DNA binden, während TFIIH die letzte Komponente ist, die rekrutiert wird. In Archaea und Eukaryoten wird der geschlossene RNA-Polymerase-Promoter-Komplex normalerweise als "als" bezeichnet "bezeichnet"Vorinitiationskomplex. "[36]

Die Transkriptionsinitiation wird durch zusätzliche Proteine ​​reguliert, die als bekannt als Aktivatoren und Repressorenund in einigen Fällen verbunden Coaktivatoren oder Corepressoren, die Bildung und Funktion des Transkriptionsinitiationskomplexes modulieren.[7]

Promoter -Flucht

Nachdem die erste Bindung synthetisiert wurde, muss die RNA -Polymerase dem Promotor entkommen. Während dieser Zeit besteht die Tendenz, das RNA -Transkript freizusetzen und verkürzte Transkripte zu produzieren. Das nennt man Abortive Initiationund ist sowohl für Eukaryoten als auch für Prokaryoten üblich.[37] Abortive Initiation tritt weiterhin auf, bis ein RNA -Produkt einer Schwellenlänge von ungefähr 10 Nukleotiden synthetisiert wird, wobei der Punkt -Promotor -Flucht auftritt und ein Transkriptionsdehnungskomplex gebildet wird.

Mechanistisch kommt der Promotor -Flucht durch DNA -Kribünungdie Energie, die zum Brechen von Wechselwirkungen zwischen RNA -Polymerase -Holoenzym und dem Promotor erforderlich ist.[38]

In Bakterien wurde historisch gesehen, dass die Sigma -Faktor wird definitiv veröffentlicht, nachdem die Promoter -Freigabe eintritt. Diese Theorie war als die bekannt gewesen Obligate -Release -Modell. Spätere Daten zeigten jedoch, dass der Sigma -Faktor nach und nach dem Promotor -Clearance nach a freigegeben wird Stochastisches Modell bekannt als Stochastisches Freisetzungsmodell.[39]

In Eukaryoten phosphoryliert TFIIH bei einem RNA-Polymerase-II-abhängigen Promotor Serin 5 auf der Carboxy-Enddomäne der RNA-Polymerase II, was zur Rekrutierung des Kappenszyms (CE) führt.[40][41] Der genaue Mechanismus, wie CE die Promotor -Clearance in Eukaryoten induziert, ist noch nicht bekannt.

Verlängerung

Einfaches Diagramm der Transkriptionsdehnung

Ein Strang der DNA, die Vorlagenstrang (oder nichtkodierender Strang) wird als Vorlage für die RNA -Synthese verwendet. Mit fortschreitender Transkription durchquert die RNA -Polymerase den Vorlagenstrang und verwendet die Komplementarität der Basispaarung mit der DNA -Vorlage, um eine RNA -Kopie zu erstellen (die sich während der Durchquerung verlängert). Obwohl die RNA-Polymerase den Template-Strang aus 3 '→ 5' durchquert, kann der Codierungsstrang (Nicht-Template) und die neu gebildete RNA auch als Referenzpunkte verwendet werden, sodass die Transkription als auftretende 5 '→ 3' beschrieben werden kann. Dies erzeugt ein RNA -Molekül aus 5 '→ 3', eine genaue Kopie des Codierungsstrangs (außer dass das Thymine werden ersetzt durch Uracilsund die Nukleotide bestehen aus einem Ribose (5-Kohlenstoff) -zucker, bei dem DNA in seinem Zucker-Phosphat-Rückgrat Desoxyribose (ein weniger Sauerstoffatom) aufweist).

Die mRNA -Transkription kann mehrere RNA -Polymerasen auf einer einzelnen DNA -Vorlage und mehrere Transkriptionsrunden (Amplifikation bestimmter mRNA) beinhalten, so dass viele mRNA -Moleküle schnell aus einer einzelnen Kopie eines Gens hergestellt werden können. Die charakteristischen Verlängerungsraten in Prokaryoten und Eukaryoten betragen etwa 10-100 nts/s.[42] In Eukaryoten jedoch, Nukleosomen wirken als Haupthindernisse für die Transkription von Polymerasen während der Transkriptionsdehnung.[43][44] In diesen Organismen kann die durch Nukleosomen induzierte pauzierende Pause durch Transkriptionsdehnungsfaktoren wie TFIIS reguliert werden.[44]

Die Dehnung beinhaltet auch einen Korrekturlesenmechanismus, der falsch eingebaute Basen ersetzen kann. Bei Eukaryoten kann dies während der Transkription kurze Pausen entsprechen, die es ermöglichen, geeignete RNA -Bearbeitungsfaktoren zu binden. Diese Pausen können für die RNA -Polymerase oder aufgrund der Chromatinstruktur intrinsisch sein.

Beendigung

Hauptartikel: Terminator (Genetik)

Bakterien verwenden zwei verschiedene Strategien für die Transkriptionsterminierung-rho-unabhängige Beendigung und Rho-abhängige Beendigung. Im Rho-unabhängige TranskriptionsbeendigungDie RNA-Transkription stoppt, wenn das neu synthetisierte RNA-Molekül einen G-C-Bereich bildet Haarnadelschleife gefolgt von uns. Wenn sich die Haarnadel bildet, bricht die mechanische Spannung die schwachen Ru-da-Bindungen und füllt jetzt die DNA-RNA-Hybrid. Dadurch wird das Poly-U-Transkript aus dem aktiven Zentrum der RNA-Polymerase herausgezogen, wobei die Transkription endet. In der Art der Terminierung "Rho-abhängiger", ein Proteinfaktor genannt ","Rho"Destabilisiert die Wechselwirkung zwischen der Vorlage und der mRNA und setzt so die neu synthetisierte mRNA aus dem Dehnungskomplex frei.[45]

Die Transkriptionsbeendigung in Eukaryoten ist weniger gut verstanden als in Bakterien, beinhaltet jedoch die Spaltung des neuen Transkripts, gefolgt von einer vorlagenunabhängigen Addition von Adeninen am neuen 3'-Ende in einem Prozess genannt Polyadenylierung.[46]

Rolle der RNA-Polymerase bei posttranskriptionellen Veränderungen in der RNA

CTD got phosphoralised while getting engaged to DNA and then it plays many important role we will see further
Bild zeigt RNA -Polymerase, die mit verschiedenen Faktoren und DNA während der Transkription interagieren, insbesondere CTD (C -Terminaldomäne)

Die RNA-Polymerase spielt in allen Schritten eine sehr entscheidende Rolle, einschließlich posttranskriptioneller Veränderungen in der RNA.

Das Bild zeigt, wie CTD Protein für weitere Veränderungen in der RNA trägt

Wie im Bild in der rechten Seite gezeigt, ist es offensichtlich, dass die CTD (C -Terminaldomäne) ein Schwanz ist, der seine Form ändert; Dieser Schwanz wird als Träger des Spleißens, des Verschleiens und des Verschleiens verwendet Polyadenylierung, wie im Bild links gezeigt.[47]

Inhibitoren

Transkriptionsinhibitoren können als verwendet werden als Antibiotika gegen zum Beispiel, zum Beispiel, pathogenen Bakterien (Antibakterien) und Pilze (Antimykotika). Ein Beispiel für einen solchen antibakteriellen ist rifampicin, was hemmt Bakterielle Transkription von DNA in mRNA durch Hemmung der DNA-abhängigen RNA -Polymerase durch Bindung seiner Beta-Untereinheit während 8-Hydroxyquinolin ist ein antimykotischer Transkriptionsinhibitor.[48] Die Effekte von Histonmethylierung kann auch daran arbeiten, die Wirkung der Transkription zu hemmen. Kürzlich wurde kürzlich als Glukosekonjugat für die Targeting von hypoxischen Krebszellen mit erhöhter Glucosetransporterproduktion berichtet, bioaktive natürliche Produkte wie Triptolid, die die Säugetier -Transkription durch Hemmung der XPB -Untereinheit des allgemeinen Transkriptionsfaktors TFIIH hemmen.[49]

Endogene Inhibitoren

Hauptartikel: Regulierung der Transkription bei Krebs

Bei Wirbeltieren der Großteil des Gens Promotoren enthalten a CPG Island mit zahlreichen CPG -Standorte.[50] Wenn viele der Promotor -CPG -Sites eines Gens sind methyliert Das Gen wird gehemmt (zum Schweigen gebracht).[51] Darmkrebs haben normalerweise 3 bis 6 Treiber Mutationen und 33 bis 66 Tramper oder Passagiermutationen.[52] Die Transkriptionshemmung (Stummschaltung) kann jedoch von größerer Bedeutung sein als die Mutation, wenn sie das Fortschreiten des Krebses verursachen. Beispielsweise werden bei kolorektalen Krebserkrankungen etwa 600 bis 800 Gene durch CpG -Inselmethylierung transkriptional gehemmt (siehe Regulierung der Transkription bei Krebs). Transkriptionsrepression bei Krebs kann auch durch andere auftreten epigenetisch Mechanismen wie veränderte Produktion von microRNAs.[53] Bei Brustkrebs, Transkriptionsrepression von BRCA1 kann häufiger durch überproduzierte microRNA-182 auftreten als durch Hypermethylierung des BRCA1-Promotors (siehe Niedrige Expression von BRCA1 bei Brust- und Eierstockkrebs).

Transcription factories

Hauptartikel: Transcription factories

Aktive Transkriptionseinheiten werden im Kern an diskreten Stellen bezeichnet Transkriptionsfabriken oder euchromatin. Solche Stellen können sichtbar gemacht werden, indem engagierte Polymerasen ihre Transkripte in markierten Vorläufern (BR-UTP oder BR-U) und die markierte RNA immunmarkieren können. Transkriptionsfabriken können auch unter Verwendung von Fluoreszenz -In -situ -Hybridisierung oder durch Antikörper gegen Polymerasen gekennzeichnet werden. Es gibt ~ 10.000 Fabriken im Nucleoplasma von a Helazelle, darunter ~ 8.000 Polymerase -II -Fabriken und ~ 2.000 Polymerase III -Fabriken. Jede Polymerase II -Fabrik enthält ~ 8 Polymerasen. Da die meisten aktiven Transkriptionseinheiten nur mit einer Polymerase assoziiert sind, enthält jede Fabrik normalerweise ~ 8 verschiedene Transkriptionseinheiten. Diese Einheiten können durch Promotoren und/oder Enhancer verbunden sein, wobei Loops eine "Wolke" um den Faktor bilden.[54]

Geschichte

Ein Molekül, mit dem das genetische Material als Protein realisiert werden kann François Jacob und Jacques Monod. Severo Ochoa gewann ein Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 1959 für die Entwicklung eines Prozesses zur Synthese von RNA in vitro mit Polynukleotidphosphorylase, was nützlich war, um das zu knacken genetischer Code. RNA -Synthese von RNA -Polymerase wurde gegründet in vitro von mehreren Labors bis 1965; Die von diesen Enzymen synthetisierte RNA hatte jedoch Eigenschaften, die auf die Existenz eines zusätzlichen Faktors hinwiesen, der zur korrekten Beendigung der Transkription erforderlich war.

1972,, Walter Fiers wurde die erste Person, die tatsächlich die Existenz des terminierenden Enzyms beweist.

Roger D. Kornberg gewann die 2006 Nobelpreis für Chemie "Für seine Studien über die molekulare Grundlage von Eukaryotische Transkription".[55]

Messung und Erkennung

Elektronenmikroskopisch der Transkription der ribosomalen RNA. Die Formung Ribosomale RNA Stränge sind als Zweige aus dem HauptdNA -Strang sichtbar.

Die Transkription kann auf verschiedene Weise gemessen und erkannt werden:

  • G-ohne Kassette Transkriptionsassay: misst die Promotorstärke
  • Ablauftranskription Assay: Identifiziert Transkriptionsstartstellen (TSS)
  • Nuklearanlauf Assay: misst die relative Häufigkeit neu gebildeter Transkripte
  • Kas-seq: misst einsträngige DNA, die durch RNA-Polymerasen erzeugt werden; kann mit 1.000 Zellen arbeiten.[56]
  • RNase Protection Assay und Chip-Chip von RNAP: aktive Transkriptionsstellen erkennen
  • RT-PCR: misst die absolute Häufigkeit der Gesamt- oder Kern -RNA -Spiegel, die sich jedoch von den Transkriptionsraten unterscheiden können
  • DNA Microarrays: misst die relative Häufigkeit der globalen Gesamt- oder nuklearen RNA -Werte; Diese können sich jedoch von den Transkriptionsraten unterscheiden
  • In -situ -Hybridisierung: Erkennt das Vorhandensein eines Transkripts
  • MS2 -Tagging: Durch Einbeziehung der RNA Stammschleifen, wie MS2, in ein Gen, die diese in eine neu synthetisierte RNA einbezogen werden. Die Stammschleifen können dann unter Verwendung einer Fusion von GFP und dem MS2-Coat-Protein nachgewiesen werden, das eine hohe Affinität, sequenzspezifische Wechselwirkung mit den MS2-Stammschleifen aufweist. Die Rekrutierung von GFP an die Transkriptionsstelle wird als einzelne Fluoreszenzfleck sichtbar gemacht. Dieser neue Ansatz hat gezeigt, dass die Transkription bei diskontinuierlichen Ausbrüchen oder Impulsen auftritt (siehe Transkriptionsplatz). Mit der bemerkenswerten Ausnahme von In -situ -Techniken bieten die meisten anderen Methoden die Mittelwerte der Zellpopulation und können diese grundlegende Eigenschaft von Genen nicht nachweisen.[57]
  • Northern Blot: die traditionelle Methode und bis zum Aufkommen von RNA-seq, die quantitativste
  • RNA-seq: Wendet die Sequenzierungstechniken der nächsten Generation auf die Ganze an Transkriptome, was die Messung der relativen Häufigkeit von RNA sowie den Nachweis zusätzlicher Variationen wie Fusionsgene, posttranskriptionellen Bearbeitungen und neuartigen Spleißstellen ermöglicht
  • Einzelzell-RNA-seq: Verstärkt und liest partielle Transkriptome aus isolierten Zellen und ermöglicht detaillierte Analysen von RNA in Geweben, Embryonen und Krebsarten

Umkehrtranskription

Schema von Umkehrtranskription
Hauptartikel: Umkehrtranskription

Etwas Viren (wie zum Beispiel HIV, der Grund für AIDS), haben die Fähigkeit, RNA in DNA zu transkribieren. HIV hat ein RNA -Genom, das ist umgekehrt transkribiert in DNA. Die resultierende DNA kann mit dem DNA -Genom der Wirtszelle zusammengeführt werden. Das Hauptenzym, das für die Synthese von DNA aus einer RNA -Vorlage verantwortlich ist, heißt umgekehrte Transkriptase.

Im Fall von HIV ist die Reverse Transcriptase für die Synthese a verantwortlich Komplementäre DNA Strang (cDNA) zum viralen RNA -Genom. Das Enzym Ribonuklease h Dann verdaut den RNA -Strang und reverse Transkriptase synthetisiert einen komplementären DNA -Strang, um eine Doppelhelix -DNA -Struktur ("cDNA") zu bilden. Die cDNA ist durch das Enzym in das Genom der Wirtszelle integriert Integrase, was dazu führt, dass die Wirtszelle virale Proteine ​​erzeugt, die sich in neue virale Partikel zusammensetzen. In HIV unterliegt die Wirtszelle dem programmierten Zelltod, oder Apoptose von T -Zellen.[58] In anderen Retroviren bleibt die Wirtszelle jedoch intakt, wenn die Virus aus der Zelle herausknospen.

Einige eukaryotische Zellen enthalten ein Enzym mit umgekehrter Transkriptionsaktivität genannt Telomerase. Die Telomerase ist eine umgekehrte Transkriptase, die die Enden von linearen Chromosomen verlängert. Die Telomerase trägt eine RNA -Template, aus der sie eine wiederholende Sequenz von DNA oder "Junk" -DNA synthetisiert. Diese wiederholte Sequenz von DNA wird a genannt Telomer und kann als "Mütze" für ein Chromosom betrachtet werden. Es ist wichtig, dass jedes Mal, wenn ein lineares Chromosom dupliziert wird, verkürzt wird. Mit dieser "Junk" -DNA oder "Cap" an den Enden von Chromosomen beseitigt die Verkürzung eher einen Teil der nicht essentiellen, wiederholten Sequenz als die Protein-kodierende DNA-Sequenz, die weiter vom Chromosomendende entfernt ist.

Die Telomerase wird in Krebszellen häufig aktiviert, um es Krebszellen zu ermöglichen, ihre Genome auf unbestimmte Zeit zu duplizieren, ohne wichtige proteinkodierende DNA-Sequenz zu verlieren. Die Aktivierung der Telomerase könnte Teil des Prozesses sein, der es Krebszellen ermöglicht, werden unsterblich. Der unsterbliche Krebsfaktor durch die Verlängerung der Telomer aufgrund von Telomerase hat sich bei 90% aller krebserregenden Tumoren erwiesen In vivo mit den restlichen 10% unter Verwendung einer alternativen Telomer -Wartungsroute, die als Alt oder alternative Verlängerung von Telomeren bezeichnet wird.[59]

Siehe auch

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