Drogendesign

Nicht zu verwechseln mit Designerdroge.
Drug discovery cycle schematic

Drogendesign, oft bezeichnet als Rationales Drogendesign oder einfach Rationales Design, ist der erfinderisch Prozess der neuen Suche nach neu Medikamente Basierend auf dem Wissen von a Biologisches Ziel.[1] Das Medikament ist am häufigsten ein organisch kleines Molekül das aktiviert oder hemmt die Funktion von a Biomolekül so wie ein Protein, was wiederum zu a führt therapeutisch Nutzen für die Geduldig. Im grundlegendsten Sinne beinhaltet das Arzneimitteldesign das Design von Molekülen, die in ergänzt werden in Form und aufladen an das biomolekulare Ziel, mit dem sie interagieren und daher daran binden. Arzneimitteldesign häufig, aber nicht unbedingt abhängig Computermodellierung Techniken.[2] Diese Art der Modellierung wird manchmal als bezeichnet computergestütztes Drogendesign. Schließlich wird das Arzneimitteldesign, das auf der Kenntnis der dreidimensionalen Struktur des biomolekularen Ziels beruht Strukturbasiertes Drogendesign.[2] Zusätzlich zu kleinen Molekülen, Biopharmazeutika einschließlich Peptide[3][4] und speziell Therapeutische Antikörper sind eine immer wichtigere Klasse von Arzneimitteln und Rechenmethoden zur Verbesserung der Affinität, Selektivität und Stabilität dieser proteinbasierten Therapeutika wurden ebenfalls entwickelt.[5]

Der Ausdruck "Arzneimitteldesign" ist in gewissem Maße a Fehlbezeichnung. Ein genauerer Begriff ist Ligand Design (d. H. Design eines Moleküls, das fest an sein Ziel binden).[6] Obwohl Designtechniken zur Vorhersage der Bindungsaffinität einigermaßen erfolgreich sind, gibt es viele andere Eigenschaften, wie z. Bioverfügbarkeit, metabolische Halbwertszeit, Nebenwirkungenusw., das zuerst optimiert werden muss, bevor ein Ligand zu einem sicheren und wirksamen Medikament werden kann. Diese anderen Merkmale sind oft schwer vorherzusagen mit rationalen Designtechniken. Trotzdem aufgrund hoher Abnutzungsraten, besonders während Klinische Phasen von MedikamentenentwicklungEs wird zu Beginn des Arzneimitteldesignprozesses bei der Auswahl der Kandidatendrogen, deren Kandidatenmedikamente gewählt werden, mehr Aufmerksamkeit gerichtet physikochemisch Es wird vorausgesagt, dass Immobilien während der Entwicklung zu weniger Komplikationen führen und daher eher zu einem zugelassenen, vermarkteten Arzneimittel führen.[7] Außerdem, in vitro Experimente, die mit Berechnungsmethoden ergänzt werden Drogenentdeckung Verbindungen mit günstigeren Auswahlmöglichkeiten FÜGE MICH HINZU (Absorption, Verteilung, Stoffwechsel und Ausscheidung) und Toxikologisch Profile.[8]

Drogenziele

A Biomolekulares Ziel (am häufigsten a Protein oder ein Nukleinsäure) ist ein Schlüsselmolekül, das an einem bestimmten beteiligt ist Stoffwechsel- oder Signalisierung Weg, der mit einem bestimmten Krankheitszustand verbunden ist oder Pathologie oder zum Infektiosität oder Überleben von a mikrobiell Erreger. Potenzielle Arzneimittelziele sind nicht unbedingt eine Krankheit, die durch Definition eine Krankheitsmodifizierung sein muss.[9] In manchen Fällen, kleine Moleküle wird entwickelt, um die Zielfunktion im spezifischen krankheitsmodifizierenden Weg zu verbessern oder zu hemmen. Kleine Moleküle (zum Beispiel Rezeptor Agonisten, Antagonisten, Inverse Agonisten, oder Modulatoren; Enzym Aktivatoren oder Inhibitoren; oder Ionenkanal Opener oder Blocker)[10] wird entworfen, die ergänzt werden zu Bindungsstelle von Ziel.[11] Kleine Moleküle (Medikamente) können so ausgelegt werden Antitargets) Da Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln mit Off-Target-Molekülen zu unerwünschten führen können Nebenwirkungen.[12] Aufgrund von Ähnlichkeiten in Bindungsstellen, eng verwandte Ziele, die bis durch Sequenzhomologie haben die höchste Wahrscheinlichkeit einer Kreuzreaktivität und damit der höchsten Nebenwirkungspotential.

Am häufigsten sind Medikamente organisch kleine Moleküle produziert durch chemische Synthese, aber biopolymerbasierte Medikamente (auch bekannt als Biopharmazeutika), die durch biologische Prozesse erzeugt werden, werden immer häufiger.[13] Zusätzlich, mRNA-basierend Genschummel Technologien können therapeutische Anwendungen haben.[14]

Rationale Drogenentdeckung

Im Gegensatz zu traditionellen Methoden von Drogenentdeckung (bekannt als Forward Pharmacology), auf die sich verlassen auf Versuch Testen chemischer Substanzen auf Kultivierte Zellen oder Tiereund übereinstimmen die offensichtlichen Wirkungen auf Behandlungen, rationales Arzneimitteldesign (auch genannt Reverse Pharmacology) beginnt mit einer Hypothese, dass die Modulation eines spezifischen biologischen Ziels einen therapeutischen Wert haben kann. Damit eine Biomolekül als Arzneimittelziel ausgewählt werden kann, sind zwei wesentliche Informationen erforderlich. Der erste ist ein Beweis dafür, dass die Modulation des Ziels eine Krankheitsmodifizierung sein wird. Dieses Wissen kann beispielsweise aus Studien zur Verknüpfung von Krankheiten stammen, die einen Zusammenhang zwischen Mutationen im biologischen Ziel und bestimmten Krankheitszuständen zeigen.[15] Das zweite ist, dass das Ziel ist "drogenbar"Dies bedeutet, dass es in der Lage ist, an ein kleines Molekül zu binden und dass seine Aktivität durch das kleine Molekül moduliert werden kann.[16]

Sobald ein geeignetes Ziel identifiziert wurde, ist das Ziel normalerweise geklont und produziert und gereinigt. Das gereinigte Protein wird dann verwendet, um a zu etablieren Screening -Assay. Zusätzlich kann die dreidimensionale Struktur des Ziels bestimmt werden.

Die Suche nach kleinen Molekülen, die an das Ziel binden, wird durch Screening von Bibliotheken potenzieller Arzneimittelverbindungen begonnen. Dies kann durch die Verwendung des Screening -Assays (ein "nasser Bildschirm") erfolgen. Außerdem, wenn die Struktur des Ziels verfügbar ist, a Virtueller Bildschirm kann von Kandidatenmedikamenten durchgeführt werden. Idealerweise sollten die Kandidaten -Arzneimittelverbindungen sein "drogenartig", das heißt, sie sollten Eigenschaften besitzen, die voraussichtlich zu führen sollen orale Bioverfügbarkeit, angemessene chemische und metabolische Stabilität und minimale toxische Wirkungen.[17] Es stehen verschiedene Methoden zur Verfügung, um die Drogeneinheit abzuschätzen, wie z. Lipinskis Herrschaft von fünf und eine Reihe von Bewertungsmethoden wie z. Lipophile Effizienz.[18] In der wissenschaftlichen Literatur wurden auch verschiedene Methoden zur Vorhersage des Arzneimittelstoffwechsels vorgeschlagen.[19]

Aufgrund der großen Anzahl von Arzneimitteleigenschaften, die während des Entwurfsprozesses gleichzeitig optimiert werden müssen, Mehrzieloptimierung Manchmal werden Techniken eingesetzt.[20] Schließlich hängt das Arzneimitteldesign aufgrund der Einschränkungen in den aktuellen Methoden zur Vorhersage der Aktivität immer noch sehr auf Glücklicher Zufall[21] und begrenzte Rationalität.[22]

Computergestütztes Drogendesign

Das grundlegendste Ziel beim Arzneimitteldesign ist es, vorherzusagen, ob ein bestimmtes Molekül an ein Ziel binden und wenn ja, wie stark. Molekulare Mechanik oder Molekulare Dynamik wird am häufigsten verwendet, um die Stärke der zu schätzen Intermolekulare Wechselwirkung zwischen den kleines Molekül und sein biologisches Ziel. Diese Methoden werden auch verwendet, um die vorherzusagen Konformation des kleinen Moleküls und zur Modellierung von Konformationsänderungen im Ziel, die auftreten kann, wenn das kleine Molekül daran bindet.[3][4] Semi-empirisch, ab Initio Quantenchemiemethoden, oder Dichtefunktionelle Theorie werden häufig verwendet, um optimierte Parameter für die Berechnungen der molekularen Mechanik zu liefern und auch eine Schätzung der elektronischen Eigenschaften (elektrostatisches Potential, Polarisierbarkeitusw.) des Drogenkandidaten, der die Bindungsaffinität beeinflusst.[23]

Molekulare Mechanikmethoden können auch verwendet werden, um eine semiquantitative Vorhersage der Bindungsaffinität bereitzustellen. Auch wissensbasiert Wertungsfunktion Kann verwendet werden, um Bindungsaffinitätsschätzungen bereitzustellen. Diese Methoden verwenden lineare Regression, maschinelles Lernen, neuronale Netze oder andere statistische Techniken zur Ableitung von prädiktiven Bindungsaffinitätsgleichungen durch Anpassung experimenteller Affinitäten an rechnerische Wechselwirkungsenergien zwischen dem kleinen Molekül und dem Ziel.[24][25]

Im Idealfall kann die Rechenmethode die Affinität vorhersagen, bevor eine Verbindung synthetisiert wird, und daher muss theoretisch nur eine Verbindung synthetisiert werden, was enorme Zeit und Kosten spart. Die Realität ist, dass die gegenwärtigen Rechenmethoden unvollkommen sind und im besten Fall nur qualitativ genaue Schätzungen der Affinität liefern. In der Praxis werden noch mehrere Iterationen von Design, Synthese und Tests vorgenommen, bevor ein optimales Medikament entdeckt wird. Computermethoden haben die Entdeckung beschleunigt, indem die Anzahl der erforderlichen Iterationen verringert wurde und häufig neue Strukturen bereitgestellt hat.[26][27]

Das Arzneimitteldesign mit Hilfe von Computern kann in einer der folgenden Phasen der Wirkstoffentdeckung verwendet werden:

  1. Hit -Identifikation mithilfe Virtuelle Vorführung (Struktur- oder Ligandenbasierter Design)
  2. Hit-to-Lead Optimierung von Affinität und Selektivität (strukturbasiertes Design, QSAR, etc.)
  3. Leitoptimierung anderer pharmazeutischer Eigenschaften und gleichzeitig die Affinität aufrechterhalten
Flowchart of a common Clustering Analysis for Structure-Based Drug Design
Flussdiagramm einer üblichen Clustering-Analyse für strukturbasiertes Arzneimitteldesign

Um die unzureichende Vorhersage der Bindungsaffinität zu überwinden, berechnet durch jüngste Bewertungsfunktionen, werden die Interaktion zwischen Protein und Liganden und zusammengesetzte 3D-Struktur zur Analyse verwendet. Für strukturbasiertes Arzneimitteldesign wurden mehrere Post-Screening-Analysen entwickelt, die sich auf die Protein-Liganden-Wechselwirkung konzentrieren, zur Verbesserung der Anreicherung und zur effektiven Mining-Potentialkandidaten:

  • Konsensbewertung[28][29]
    • Auswahl von Kandidaten durch Abstimmung mehrerer Bewertungsfunktionen
    • Kann die Beziehung zwischen Protein-Ligand-Strukturinformationen und Bewertungskriterien verlieren
  • Clusteranalyse[30][31]
    • Darstellung und Clusterkandidaten nach Protein-Ligand 3D-Informationen darstellen
    • Benötigt eine sinnvolle Darstellung von Protein-Ligand-Wechselwirkungen.

Typen

Der Arzneimittelentdeckungszyklus, der sowohl ligandenbasierte (indirekte) als auch strukturbasierte (direkte) Arzneimitteldesignstrategien hervorhebt.

Es gibt zwei Haupttypen von Drogendesign. Der erste wird als bezeichnet als Ligand-Basis Drogendesign und der zweite, Strukturbasiertes Drogendesign.[2]

Ligandenbasiert

Ligandenbasierter Drogendesign (oder Indirektes Arzneimitteldesign) stützt sich auf die Kenntnis anderer Moleküle, die an das biologische Ziel von Interesse binden. Diese anderen Moleküle können verwendet werden, um a abzuleiten Pharmakophor Modell, das die minimal notwendigen strukturellen Eigenschaften definiert, die ein Molekül besitzen muss, um an das Ziel zu binden.[32] Mit anderen Worten kann ein Modell des biologischen Ziels auf der Grundlage des Wissens erstellt werden, was daran bindet, und dieses Modell kann wiederum verwendet werden, um neue molekulare Entitäten zu entwerfen, die mit dem Ziel interagieren. Alternativ a Quantitative Struktur-Aktivitäts-Beziehung (QSAR), in dem eine Korrelation zwischen berechneten Eigenschaften von Molekülen und ihrer experimentell festgelegten biologische Aktivität, kann abgeleitet werden. Diese QSAR -Beziehungen können wiederum verwendet werden, um die Aktivität neuer Analoga vorherzusagen.[33]

Strukturbasiert

Strukturbasiertes Arzneimitteldesign (oder Direktes Drogendesign) stützt sich auf die Kenntnis der dreidimensionale Struktur des biologischen Ziels, das durch Methoden wie z. Röntgenkristallographie oder NMR -Spektroskopie.[34] Wenn eine experimentelle Struktur eines Ziels nicht verfügbar ist, kann es möglich sein, a zu erstellen Homologiemodell des Ziels basierend auf der experimentellen Struktur eines verwandten Proteins. Unter Verwendung der Struktur des biologischen Ziels, Kandidatenmedikamente, die voraussichtlich mit hoch bin Affinität und Selektivität dem Ziel kann mit interaktiven Grafiken und der Intuition von a konzipiert werden Heilchemiker. Alternativ können verschiedene automatisierte Rechenverfahren verwendet werden, um neue Arzneimittelkandidaten vorzuschlagen.[35]

Aktuelle Methoden zum strukturbasierten Arzneimitteldesign können ungefähr in drei Hauptkategorien unterteilt werden.[36] Die erste Methode ist die Identifizierung neuer Liganden für einen bestimmten Rezeptor, indem große Datenbanken von 3D -Strukturen kleiner Moleküle gesucht werden, um diejenigen zu finden Docking Programme. Diese Methode ist bekannt als Virtuelle Vorführung. Eine zweite Kategorie ist De -novo -Design neuer Liganden. Bei dieser Methode werden Ligandenmoleküle innerhalb der Einschränkungen der Bindungstasche aufgebaut, indem kleine Stücke schrittweise zusammengesetzt werden. Diese Stücke können entweder einzelne Atome oder molekulare Fragmente sein. Der Hauptvorteil einer solchen Methode besteht darin, dass neuartige Strukturen, die in keiner Datenbank enthalten sind, vorgeschlagen werden können.[37][38][39] Eine dritte Methode ist die Optimierung bekannter Liganden durch Bewertung vorgeschlagener Analoga innerhalb der Bindungshöhle.[36]

Identifizierung von Bindungsstellen

Bindungsstelle Die Identifizierung ist der erste Schritt im strukturbasierten Design.[16][40] Wenn die Struktur des Ziels oder eine ausreichend ähnlich Homolog wird in Gegenwart eines gebundenen Liganden bestimmt, dann sollte der Ligand in der Struktur beobachtbar sein, in diesem Fall der Ort der Bindungsstelle trivial. Es kann jedoch nicht besetzt sein allosterische Bindungsstellen Das kann von Interesse sein. Darüber hinaus kann es sein, dass nur Apoprotein (Protein ohne Ligand) verfügbar ist und die zuverlässige Identifizierung von nicht besetzten Stellen, die das Potenzial haben, Liganden mit hoher Affinität zu binden, nicht trivial ist. Kurz gesagt, die Identifizierung der Bindungsstelle beruht normalerweise auf der Identifizierung konkaver Oberflächen auf dem Protein, die Moleküle mit Arzneimittelgröße aufnehmen können, die auch geeignete "Hot Spots" besitzen (hydrophob Oberflächen, Wasserstoffbindung Standorte usw.), die die Ligandenbindung treiben.[16][40]

Wertungsfunktionen

Hauptartikel: Bewertungsfunktionen zum Andocken

Strukturbasierte Arzneimitteldesignversuche, die Struktur von Proteinen als Grundlage für die Gestaltung neuer Liganden durch Anwendung der Prinzipien von zu verwenden molekulare Erkennung. Selektiv hoch Affinität Die Bindung an das Ziel ist im Allgemeinen wünschenswert, da es zu mehr führt wirksam Medikamente mit weniger Nebenwirkungen. Eines der wichtigsten Prinzipien für die Gestaltung oder Erlangung potenzieller neuer Liganden ist daher die Vorhersage der Bindungsaffinität eines bestimmten Liganden an sein Ziel (und bekannt Antitargets) und verwenden Sie die vorhergesagte Affinität als Auswahlkriterium.[41]

Eine frühe allgemeine empirische Bewertungsfunktion zur Beschreibung der Bindungsenergie von Liganden an Rezeptoren wurde durch Böhm entwickelt.[42][43] Diese empirische Bewertungsfunktion nahm die Form an:

wo:

  • ΔG0 - Empirisch abgeleiteter Versatz, der teilweise dem Gesamtverlust der translationalen und rotationalen Entropie des Liganden bei der Bindung entspricht.
  • ΔGHb - Beitrag aus Wasserstoffbindung
  • ΔGionisch - Beitrag aus ionischen Wechselwirkungen
  • ΔGLippe - Beitrag aus lipophilen Wechselwirkungen, wobei | aLipo| ist Oberfläche des lipophilen Kontakts zwischen Liganden und Rezeptor
  • ΔGverrotten - Entropiestrafe aufgrund des Einfrierens eines Rotatierbaren in der Ligandenbindung bei Bindung

Eine allgemeinere thermodynamische "Master" -Glgleichung lautet wie folgt:[44]

wo:

  • Desolvation - enthalpic Strafe für die Entfernung des Liganden aus dem Lösungsmittel
  • Bewegung - entropisch Strafe für die Reduzierung der Freiheitsgrade, wenn ein Ligand an seinen Rezeptor bindet
  • Konfiguration - Konformationsdehnungssenergie erforderlich, um den Liganden in seine "aktive" Konformation zu setzen
  • Wechselwirkung - enthalpischer Gewinn für die "Lösung" des Liganden mit seinem Rezeptor

Die Grundidee ist, dass die allgemeine bindende freie Energie in unabhängige Komponenten zerlegt werden kann, von denen bekannt ist, dass sie für den Bindungsprozess wichtig sind. Jede Komponente spiegelt eine bestimmte Art von Veränderung der freien Energie während des Bindungsprozesses zwischen einem Liganden und seinem Zielrezeptor wider. Die Master -Gleichung ist die lineare Kombination dieser Komponenten. Nach Gibbs freien Energiegleichung die Beziehung zwischen Dissoziationsgleichgewichtskonstante, kdund die Komponenten der freien Energie wurden gebaut.

Verschiedene Rechenmethoden werden verwendet, um jede der Komponenten der Master -Gleichung abzuschätzen. Beispielsweise kann die Änderung der polaren Oberfläche bei der Ligandenbindung verwendet werden, um die Desolvationsenergie abzuschätzen. Die Anzahl der rotierbaren Bindungen, die bei der Ligandenbindung eingefroren sind, ist proportional zum Bewegungsbegriff. Die Konfigurations- oder Dehnungssenergie kann unter Verwendung geschätzt werden Molekulare Mechanik Berechnungen. Schließlich kann die Wechselwirkungsenergie anhand von Methoden wie der Änderung der nicht polaren Oberfläche statistisch abgeleitet werden Potentiale der mittleren Kraft, Die Anzahl der gebildeten Wasserstoffbrückenbindungen usw. In der Praxis sind die Komponenten der Master -Gleichung unter Verwendung einer multiplen linearen Regression zu experimentellen Daten geeignet. Dies kann mit einem vielfältigen Trainingssatz erfolgen, einschließlich vieler Arten von Liganden und Rezeptoren, um ein weniger genaues, aber allgemeineres "globaleres" Modell oder ein eingeschränkteres Satz von Liganden und Rezeptoren zu erzeugen, um ein genaueres, aber weniger allgemeines "lokales" Modell zu erzeugen.[45]

Beispiele

Ein besonderes Beispiel für ein rationales Arzneimitteldesign beinhaltet die Verwendung von dreidimensionalen Informationen über Biomoleküle, die aus Techniken wie Röntgenkristallographie und NMR-Spektroskopie erhalten wurden. Insbesondere das computergestützte Arzneimitteldesign wird insbesondere bei einer hochauflösenden Struktur eines an einen wirksamen Liganden gebundenen Zielproteins viel besser. Dieser Ansatz zur Wirkstoffentdeckung wird manchmal als strukturbasiertes Arzneimitteldesign bezeichnet. Das erste eindeutige Beispiel für die Anwendung von Strukturbasiertes Drogendesign Zugelassenes Medikament führt der carbonische Anhydrase -Inhibitor Dorzolamid, was 1995 genehmigt wurde.[46][47]

Eine weitere wichtige Fallstudie im rationalen Arzneimitteldesign ist Imatinib, a Tyrosinkinase Inhibitor speziell für die BCR-ABL Fusionsprotein, das charakteristisch ist für Philadelphia Chromosom-positiv Leukämien (chronische myeloische Leukämie und gelegentlich Akute lymphozytische Leukämie). Imatinib unterscheidet sich erheblich von früheren Medikamenten für Krebswie die meisten Agenten von Chemotherapie Ziehen Sie sich einfach schnell auf und unterscheiden sich nicht zwischen Krebszellen und anderen Geweben.[48]

Weitere Beispiele sind:

Fallstudien

Kritik

Es wurde argumentiert, dass die sehr starre und fokussierte Natur des rationalen Arzneimitteldesigns die Serendipität bei der Entdeckung von Arzneimitteln unterdrückt.[50]

Siehe auch

Verweise

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