DNA -Reparatur

DNA -Schäden, die zu mehreren gebrochenen Chromosomen führen

DNA -Reparatur ist eine Sammlung von Prozessen, durch die a Zelle identifiziert und korrigiert Schäden an der DNA Moleküle, die ihre codieren Genom.^[1] In menschlichen Zellen, beide normal Stoffwechsel- Aktivitäten und Umweltfaktoren wie z. Strahlung kann DNA -Schäden verursachen, was zu Zehntausenden von Individuen führt Molekulare Läsionen pro Zelle und Tag.^[2] Viele dieser Läsionen verursachen strukturelle Schäden am DNA -Molekül und können die Fähigkeit der Zelle dazu verändern oder beseitigen transkribieren das Gen dass die betroffene DNA codiert. Andere Läsionen verursachen potenziell schädlich Mutationen Im Genom der Zelle, das das Überleben seiner Tochterzellen nach ihrer Erfüllung beeinflusst Mitose. Infolgedessen ist der DNA -Reparaturprozess ständig aktiv, da er auf Schäden in der DNA -Struktur reagiert. Wenn normale Reparaturprozesse fehlschlagen, und wenn zellulär Apoptose Es tritt nicht auf, irreparable DNA-Schäden können auftreten, einschließlich doppelter Strangbrüche und DNA -Vernetzung (Interstrand Crosslinks oder ICLs).^[3][4] Dies kann schließlich zu malignen Tumoren führen, oder Krebs gemäß zwei Hithesen.

Die Rate der DNA -Reparatur hängt von vielen Faktoren ab, einschließlich des Zelltyps, dem Alter der Zelle und der extrazellulären Umgebung. Eine Zelle, die eine große Menge an DNA -Schäden angesammelt hat, oder eine, die nicht mehr effektiv Schäden an seiner DNA repariert, kann in einen von drei möglichen Zuständen eintreten:

1. ein irreversibler Ruhezustand, bekannt als als Seneszenz
2. Zell Selbstmord, auch bekannt als Apoptose oder programmierter Zelltod
3. Unregulierte Zellteilung, die zur Bildung von a führen kann Tumor das ist krebsartig

Die DNA -Reparaturfähigkeit einer Zelle ist für die Integrität ihres Genoms und damit für die normale Funktionalität dieses Organismus von entscheidender Bedeutung. Viele Gene, die ursprünglich gezeigt wurden, wie sie sich beeinflussen Lebensspanne haben sich als Reparatur und Schutz der DNA -Schäden als in DNA -Schäden beteiligt.^[5]

Das 2015 Nobelpreis für Chemie wurde vergeben an Tomas Lindahl, Paul Modrich, und Aziz Sancar für ihre Arbeit an den molekularen Mechanismen von DNA -Reparaturprozessen.^[6][7]

DNA -Schaden

DNA -Schäden aufgrund von Umgebungsfaktoren und normalen Faktoren Stoffwechsel- Prozesse in der Zelle treten mit einer Geschwindigkeit von 10.000 bis 1.000.000 molekularen Läsionen pro Zelle und Tag auf.^[2] Dies macht zwar nur 0,000165% der ungefähr 6 Milliarden Basen des menschlichen Genoms aus, nicht reparierte Läsionen in kritischen Genen (wie z. Tumorsuppressorgene) kann die Fähigkeit einer Zelle behindern, seine Funktion auszuführen und die Wahrscheinlichkeit von merklich zu erhöhen Tumor Bildung und beitragen zu Tumorheterogenität.

Die überwiegende Mehrheit des DNA -Schadens betrifft die Primärstruktur der Doppelhelix; Das heißt, die Basen selbst sind chemisch modifiziert. Diese Modifikationen können wiederum die regelmäßige helikale Struktur der Moleküle stören, indem sie nicht einheimische chemische Bindungen oder sperrige Addukte einführen, die nicht in die Standard-Doppelhelix passen. nicht wie Proteine und RNA, DNA fehlt normalerweise Tertiärstruktur und daher treten Schäden oder Störungen auf dieser Ebene nicht auf. DNA ist jedoch, Supercoiled und um "Verpackung" -Proteine ​​verwundete Histone (in Eukaryoten), und beide Aufbauten sind anfällig für die Auswirkungen von DNA -Schäden.

Quellen

DNA -Schäden können in zwei Haupttypen unterteilt werden:

1. endogen Schaden wie Angriff von reaktive Sauerstoffspezies produziert aus normalen metabolischen Nebenprodukten (spontane Mutation), insbesondere des Prozesses von Oxidative Desaminierung
   1. dazu zählt Replikationsfehler
2. exogene Schäden, die durch externe Mittel verursacht werden, wie z.
   1. Ultraviolett [UV 200–400 nm] Strahlung aus der Sonne oder anderen künstlichen Lichtquellen
   2. Andere Strahlungsfrequenzen, einschließlich Röntgenaufnahmen und gamma Strahlen
   3. Hydrolyse oder thermische Störung
   4. sicher Pflanze Toxine
   5. menschengemacht mutagene Chemikalien, besonders aromatisch Verbindungen, die als DNA wirken Interkalierende Agenten
   6. Viren^[8]

Die Replikation der beschädigten DNA vor der Zellteilung kann zur Einbeziehung falscher Basen gegenüber beschädigten führen. Tochterzellen, die diese falschen Basen erben, tragen Mutationen, aus denen die ursprüngliche DNA Rückenmutationzum Beispiel durch Genumwandlung).

Typen

Aufgrund endogener zellulärer Prozesse gibt es verschiedene Arten von Schäden an DNA:

1. Oxidation von Basen [z. 8-oxo-7,8-dihydroguanin (8-Oxog)] und die Erzeugung von DNA-Strangunterbrechungen durch reaktive Sauerstoffspezies,
2. Alkylierung von Basen (normalerweise Methylierung), wie z. B. Bildung von 7-Methylguanosin, 1-Methyladenin, 6-o-Methylguanin
3. Hydrolyse von Basen wie z. Desaminierung, Depurinationund Depyrimidinierung.
4. "Sperry Adduct Formation" (z. B. Benzo [A] Pyren Diol-Epoxid-DG-Addukt, Aristolactam I-DA-Addukt)
5. Nichtübereinstimmung von Basen aufgrund von Fehlern in DNA Replikation, in dem die falsche DNA -Basis in einem neu formenden DNA -Strang eingebaut ist oder eine DNA -Base übersprungen oder fälschlicherweise eingefügt wird.
6. Monoaddukt -Schädigung verursacht durch Veränderung der einzelnen Stickstoffbasis von DNA
7. Diadkuktionsschaden

Schäden durch exogene Mittel sind in vielen Formen enthalten. Einige Beispiele sind:

1. UV-B-Licht verursacht die Vernetzung zwischen benachbarter Zytosin und Thymin Basen erstellen Pyrimidin -Dimere. Das nennt man direkter DNA -Schaden.
2. UV-a Licht erstellt meistens freie Radikale. Der durch freie Radikale verursachte Schaden wird genannt indirekte DNA -Schädigung.
3. Ionisierende Strahlung wie das, das durch radioaktives Zerfall oder in erzeugt wurde kosmische Strahlung verursacht Bruch in DNA -Strängen. Ionisierende Strahlung auf mittlerer Ebene kann irreparable DNA-Schäden (für die Replikations- und Transkriptionsfehler, die für Neoplasie erforderlich sind oder virale Wechselwirkungen auslösen) induzieren können, was zu Alterung und Krebs vorbereitet ist.
4. Wärmestörung Bei erhöhter Temperatur erhöht die Rate von Depurination (Verlust von Purine Basen aus dem DNA-Rückgrat) und Einzelstrangbrüche. Zum Beispiel wird hydrolytische Depurination in der gesehen Thermophile Bakterien, die in wachsen heiße Quellen bei 40–80 ° C.^[9][10] Die Depurinationsrate (300 Purine Rückstände pro Genom pro Generation) sind bei diesen Arten zu hoch, um durch normale Reparaturmaschinen repariert zu werden, weshalb eine Möglichkeit eines Adaptive Antwort kann nicht ausgeschlossen werden.
5. Industrielle Chemikalien wie zum Beispiel Vinylchlorid und Wasserstoffperoxidund Umweltchemikalien wie z. polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe In Rauch ergeben Ruß und Teer eine große Vielfalt von DNA-Addukten-Ethenobasen, oxidierten Basen, alkylierten Phosphotriestern und Vernetzung von DNA, nur um ein paar zu nennen.

UV-Schädigung, Alkylierung/Methylierung, Röntgenschäden und oxidative Schäden sind Beispiele für induzierte Schäden. Spontane Schäden können den Verlust einer Basis, Desaminierung, Zucker umfassen Ringpucker und tautomere Verschiebung. Konstitutive (spontane) DNA -Schäden, die durch endogene Oxidationsmittel verursacht werden, können als niedrige Histon -H2AX -Phosphorylierung in unbehandelten Zellen nachgewiesen werden.^[11]

Nukleares versus mitochondrial

In menschlichen Zellen und eukaryotisch Zellen im Allgemeinen werden DNA an zwei zellulären Stellen gefunden - im Inneren der Kern und im Inneren Mitochondrien. Nukleare DNA (nDNA) existiert als Chromatin in nicht replikativen Stadien der Zellzyklus und ist in aggregierte Strukturen, die als bekannt sind Chromosomen während Zellteilung. In beiden Bundesstaaten ist die DNA stark verdichtet und um Perlen-ähnliche Proteine ​​bezeichnet, die genannt werden Histone. Immer wenn eine Zelle die in ihrer nDNA codierten genetischen Informationen exprimieren muss, wird die erforderliche chromosomale Region aufgelöst, die darin enthaltenen Gene exprimiert, und dann wird die Region auf ihre ruhende Konformation zurückversetzt. Die mitochondriale DNA (mtDNA) befindet sich in Mitochondrien Organellenexistiert in mehreren Kopien und ist auch eng mit einer Reihe von Proteinen assoziiert, um einen Komplex zu bilden, der als Nukleoid bekannt ist. Innerhalb Mitochondrien, reaktive Sauerstoffspezies (ROS) oder freie Radikale, Nebenprodukte der ständigen Produktion von Adenosintriphosphat (ATP) über Oxidative Phosphorylierung, schaffen eine stark oxidative Umgebung, von der bekannt ist, dass sie mtDNA beschädigt ist. Ein kritisches Enzym bei der Bekämpfung des Toxizität dieser Arten ist Hyperventilieren, was sowohl in der Mitochondrien als auch in der vorhandenen vorhanden ist Zytoplasma von eukaryotischen Zellen.

Seneszenz und Apoptose

Seneszenz, ein irreversibler Prozess, bei dem die Zelle nicht mehr teilt, ist eine schützende Reaktion auf die Verkürzung der Chromosomenenden, genannt Telomere. Die Telomere sind lange Regionen der sich wiederholenden Regionen Nichtkodierende DNA Diese CAP -Chromosomen und jedes Mal, wenn sich eine Zelle unterzieht Hayflick -Grenze).^[12] Im Gegensatz, Ruhe ist ein reversibler Zustand der zellulären Ruhepause, der nicht mit Genomschäden zusammenhängt (siehe Zellzyklus). Die Seneszenz in Zellen kann als funktionelle Alternative zur Apoptose dienen, wenn das physikalische Vorhandensein einer Zelle aus räumlichen Gründen vom Organismus erforderlich ist.^[13] Dies dient als "letztes Resort" -Mechanismus, um zu verhindern Zelluläre Signalübertragung. Die unregulierte Zellteilung kann zur Bildung eines Tumors führen (siehe Krebs), was potenziell tödlich für einen Organismus ist. Daher wird die Induktion von Seneszenz und Apoptose als Teil einer Strategie des Schutzes gegen Krebs angesehen.^[14]

Mutation

Es ist wichtig, zwischen DNA -Schäden und Mutation, den beiden Haupttypen von Fehler in der DNA, zu unterscheiden. DNA -Schäden und Mutationen sind grundlegend unterschiedlich. Schäden führen zu körperlichen Anomalien in der DNA, wie z. B. Einzel- und Doppelstrangbrüche, 8-Hydroxydeoxyguanosin Rückstände und polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoff -Addukte. DNA -Schäden können durch Enzyme erkannt werden und können daher korrekt repariert werden, wenn redundante Informationen wie die unbeschädigte Sequenz im komplementären DNA -Strang oder in einem homologen Chromosom zum Kopieren verfügbar sind. Wenn eine Zelle eine DNA -Schädigung beibehält, kann die Transkription eines Gens verhindert werden, und somit wird auch die Translation in ein Protein blockiert. Die Replikation kann auch blockiert oder die Zelle sterben.

Im Gegensatz zu DNA -Schäden ist eine Mutation eine Änderung der Basissequenz der DNA. Eine Mutation kann nicht von Enzymen erkannt werden, sobald die Basenänderung in beiden DNA -Strängen vorhanden ist, und daher kann eine Mutation nicht repariert werden. Auf zellulärer Ebene können Mutationen Veränderungen der Proteinfunktion und -regulation verursachen. Mutationen werden repliziert, wenn sich die Zelle wiederholt. In einer Population von Zellen erhöhen oder verringern mutierte Zellen die Frequenz entsprechend den Auswirkungen der Mutation auf die Fähigkeit der Zelle, zu überleben und sich zu reproduzieren.

Obwohl deutlich unterscheidet sich DNA -Schäden und -mutationen, da DNA -Schäden häufig Fehler der DNA -Synthese während der Replikation oder Reparatur verursachen; Diese Fehler sind eine Hauptquelle für Mutation.

Angesichts dieser Eigenschaften von DNA-Schäden und -mutationen ist ersichtlich, dass DNA-Schäden ein besonderes Problem bei nicht-dividierenden oder langsam tividierenden Zellen sind, bei denen sich nicht reparierter Schaden im Laufe der Zeit ansammeln. Andererseits führt in schnell teilenden Zellen eine nicht reparierte DNA -Schädigung, die die Zelle nicht durch Blockieren der Replikation tötet, zu Replikationsfehlern und damit zu Mutationen. Die große Mehrheit der Mutationen, die in ihrer Wirkung nicht neutral sind, sind schädlich für das Überleben einer Zelle. In einer Population von Zellen, die ein Gewebe mit replizierenden Zellen bestehen, sind mutierte Zellen tendenziell verloren. Seltene Mutationen, die einen Überlebensvorteil bieten, werden sich jedoch auf Kosten benachbarter Zellen im Gewebe klonal erweitern. Dieser Vorteil für die Zelle ist für den gesamten Organismus nachteilig, da solche mutierten Zellen Krebs führen können. Daher ist DNA -Schäden bei häufig teilenden Zellen, weil sie zu Mutationen führen, eine herausragende Ursache für Krebs. Im Gegensatz dazu ist DNA-Schäden in seltenen Zellen wahrscheinlich eine herausragende Ursache für das Altern.^[15]

Mechanismen

Zellen können nicht funktionieren, wenn die DNA -Schädigung die Integrität und Zugänglichkeit von wesentlichen Informationen in der verderbt Genom (Die Zellen bleiben jedoch oberflächlich funktionell, wenn nicht essentielle Gene fehlen oder beschädigt werden). Abhängig von der Art des Schadens, der der doppelten helikalen Struktur der DNA zugefügt hat, haben sich eine Vielzahl von Reparaturstrategien entwickelt, um verlorene Informationen wiederherzustellen. Wenn möglich, verwenden Zellen den unmodifizierten Komplementärstrang der DNA oder der Schwester Chromatid als Vorlage zur Wiederherstellung der ursprünglichen Informationen. Ohne Zugang zu einer Vorlage verwenden Zellen einen fehleranfälligen Wiederherstellungsmechanismus, der als bekannt ist Translesionsynthese als letztes.

Die Schädigung der DNA verändert die räumliche Konfiguration der Helix, und solche Veränderungen können von der Zelle nachgewiesen werden. Sobald die Schäden lokalisiert sind, binden spezifische DNA -Reparaturmoleküle an oder in der Nähe des Schadensortes und induzieren andere Moleküle, die einen Komplex binden und bilden, mit dem die tatsächliche Reparatur stattfinden kann.

Direkte Umkehrung

Es ist bekannt, dass Zellen drei Arten von Schäden an ihrer DNA eliminieren, indem sie sie chemisch umkehren. Diese Mechanismen erfordern keine Vorlage, da die Arten von Schäden, denen sie entgegenwirken, nur in einer der vier Basen auftreten können. Solche direkten Umkehrmechanismen sind spezifisch für die Art des anfallenen Schadens und brechen nicht das Phosphodiester -Rückgrat. Die Formation der Pyrimidin -Dimere Bei der Bestrahlung mit UV -Licht führt zu einer abnormalen kovalenten Bindung zwischen benachbarten Pyrimidinbasen. Das Photoreaktivierung Prozess kehrt diesen Schaden direkt durch die Wirkung des Enzyms um Photolyase, deren Aktivierung verpflichtet ist, abhängig von der Energie, die von absorbiert wird Blau/UV -Licht (300–500 nm Wellenlänge) um die Katalyse zu fördern.^[16] Photolyase, ein altes Enzym, das in vorhanden ist Bakterien, Pilzeund die meisten Tiere Funktioniert nicht mehr beim Menschen,^[17] die stattdessen verwenden Nukleotid -Exzisionsreparatur Schäden durch UV -Bestrahlung zu reparieren. Eine andere Art von Schäden, Methylierung von Guaninbasen, wird direkt durch die Proteinmethyl -Guanin -Methyltransferase (MGMT) umgekehrt, deren bakterielle Äquivalent genannt wird Ogt. Dies ist ein teurer Prozess, da jedes MGMT -Molekül nur einmal verwendet werden kann. Das heißt, die Reaktion ist stöchiometrisch statt katalytisch.^[18] Eine verallgemeinerte Reaktion auf Methylierungsmittel in Bakterien ist als die bekannt Adaptive Antwort und verleiht alkylierende Wirkstoffe einen Widerstand bei einer anhaltenden Exposition durch Hochregulierung der Alkylierungsreparaturenzyme.^[19] Die dritte Art der DNA -Schädigung, die durch Zellen umgekehrt ist, ist eine gewisse Methylierung der Basen Cytosin und Adenin.

Einstrangschaden

Struktur des Basisreparaturenzyms Uracil-DNA-Glycosylase Ausbau eines hydrolytisch hergestellten Uracil-Restes aus der DNA. Der Uracil -Rückstand wird gelb gezeigt.

Wenn nur einer der beiden Stränge einer Doppelhelix einen Defekt hat, kann der andere Strang als Vorlage verwendet werden, um die Korrektur des beschädigten Strangs zu leiten. Um Schäden an einem der beiden gepaarten DNA -Moleküle zu reparieren, gibt es eine Reihe von einer Reihe von Exzisionsreparatur Mechanismen, die das beschädigte Nukleotid entfernen und es durch ein unbeschädigtes Nukleotid ersetzen, komplementär zu dem, der im unbeschädigten DNA -Strang gefunden wurde.^[18]

1. Basisreparaturreparatur (BER): beschädigte Einzelbasen oder Nukleotide werden am häufigsten repariert, indem die Base oder das beteiligte Nukleotid entfernt und dann die richtige Base oder Nukleotid einfügt. Bei der Reparatur von Basis -Exzision a Glycosylase^[20] Das Enzym entfernt die beschädigte Basis aus der DNA, indem sie die Bindung zwischen der Basis und der Desoxyribose spaltet. Diese Enzyme entfernen eine einzelne Basis, um eine apurinische oder apyrimidinische Stelle zu erstellen (AP -Site).^[20] Enzyme genannt AP -Endonukleasen Nick Das beschädigte DNA -Rückgrat am AP -Standort. Die DNA -Polymerase entfernt dann die beschädigte Region mithilfe ihrer 5 bis 3 -Zoll -Exonuklease -Aktivität und synthetisiert den neuen Strang mit dem Komplementärstrang als Vorlage korrekt.^[20] Der Spalt wird dann durch Enzym -DNA -Ligase versiegelt.^[21]
2. Nukleotid -Exzisionsreparatur (Ner): sperrige, helix-distorierende Schäden, wie z. Pyrimidin -Dimerisierung verursacht durch UV-Licht wird normalerweise durch einen dreistufigen Prozess repariert. Zuerst wird der Schaden erkannt, dann werden 12-24 nukleotid lange DNA-Stränge sowohl stromaufwärts als auch stromabwärts der Schadensstelle durch entfernt Endonukleasenund die entfernte DNA -Region wird dann neu synthetisiert.^[22] NER ist ein hoch evolutionär konservierter Reparaturmechanismus und wird in fast allen eukaryotischen und prokaryotischen Zellen verwendet.^[22] In Prokaryoten wird NER durch vermittelt durch UVR -Proteine.^[22] In Eukaryoten sind viel mehr Proteine ​​beteiligt, obwohl die allgemeine Strategie gleich ist.^[22]
3. Nichtübereinstimmung Reparatur Systeme sind im Wesentlichen in allen Zellen vorhanden, um Fehler zu korrigieren, die nicht durch korrigiert werden Korrekturlesen. Diese Systeme bestehen aus mindestens zwei Proteinen. Einer erkennt die Nichtübereinstimmung, und der andere rekrutiert eine Endonuklease, die den neu synthetisierten DNA -Strang in der Nähe des Schadensbereichs spaltet. Im E coli Die beteiligten Proteine ​​sind die Mut -Class -Proteine: Muts, Mutl und Muth. In den meisten Eukaryoten ist das Analog für Muts MSH und das Analogon für Mutl ist MLH. Muth ist nur in Bakterien vorhanden. Darauf folgt die Entfernung der beschädigten Region durch eine Exonuklease, eine Resynthese durch DNA -Polymerase und eine Nick -Versiegelung durch DNA -Ligase.^[23]

Doppelstrangbrüche

Doppelstrang Break Repair Pathway Modelle

Doppelstrangbrüche, bei denen beide Stränge in der Doppelhelix getrennt sind, sind besonders gefährlich für die Zelle, da sie zu Genomumlagerungen führen können. In der Tat, wenn eine Doppelstrangbruch von einer Vernetzung begleitet wird, die sich den beiden Strängen am selben Punkt verbindet, kann keiner der Strang als Vorlage für die Reparaturmechanismen verwendet werden, so dass die Zelle die Mitose nicht vervollständigen kann Es teilt sich als nächstes und wird entweder sterben oder in seltenen Fällen einer Mutation unterzogen.^[3][4] Es gibt drei Mechanismen, um Doppelstrangbrüche (DSBs) zu reparieren: Nicht-Homologen-End-Beitritt (NHEJ), Mikrohomologie-vermittelte Endjagd (Mmej) und Homologe Rekombination (HR).^[18][24] In einem (n in vitro System, MMEJ trat in Säugetierzellen in Höhe von 10 bis 20% der HR auf, wenn sowohl HR- als auch NHEJ -Mechanismen ebenfalls verfügbar waren.^[25]

Die oben reparierende DNA -Ligase ist ein Enzym, das gebrochene Nukleotide miteinander verbindet, indem die Bildung eines Internukleotids katalysiert wird Ester Bindung zwischen dem Phosphat -Rückgrat und den Desoxyribose -Nukleotiden.

In NHEJ, DNA -Ligase IV, ein spezialisiertes DNA -Ligase Das bildet einen Komplex mit dem Cofaktor XRCC4, schließt sich direkt den beiden Enden an.^[26] Um eine genaue Reparatur zu leiten, stützt sich NHEJ auf kurze homologe Sequenzen, die als Mikrohomologien bezeichnet werden, die auf den einzelsträngigen Schwänzen der DNA-Enden vorhanden sind. Wenn diese Überhänge kompatibel sind, ist die Reparatur normalerweise genau.^{[27][28][29][30]} NHEJ kann auch Mutationen während der Reparatur einführen. Der Verlust von beschädigten Nukleotiden an der Pausenstelle kann zu Deletionen und Verbindungen von nicht übereinstimmenden Termini -Formen oder Translokationen führen. NHEJ ist besonders wichtig, bevor die Zelle ihre DNA repliziert hat, da keine Vorlage zur Reparatur durch homologe Rekombination verfügbar ist. Es gibt "Backup" NHEJ -Wege in höher Eukaryoten.^[31] Neben seiner Rolle als Genombetreuer wird NHEJ für den Beitritt zur Haarnadel-Kappe-Doppelstrangbrüche benötigt V (d) J Rekombination, der Prozess, der Vielfalt in erzeugt B-Zell und T-Zell-Rezeptoren in dem Wirbeltier Immunsystem.^[32]

Die homologe Rekombination erfordert das Vorhandensein einer identischen oder nahezu identischen Sequenz, die als Vorlage zur Reparatur des Bruchs verwendet werden kann. Die für diesen Reparaturverfahren verantwortliche enzymatische Maschinerie ist nahezu identisch mit den Maschinen, die verantwortlich sind Chromosomen Crossover Während der Meiose. Auf diesem Weg kann ein beschädigter Chromosom mit einer Schwester repariert werden Chromatid (verfügbar in G2 nach DNA -Replikation) oder a Homologe Chromosom als Vorlage. DSB Replikationsgabel und werden normalerweise durch Rekombination repariert.

Mmej beginnt mit kurzer Reichweite Endresektion durch MRE11 Nuklease auf beiden Seiten einer Doppelstrangbruch, um mikrohomologische Regionen aufzudecken.^[25] In weiteren Schritten,^[33] Poly (ADP-Ribose) Polymerase 1 (PARP1) ist erforderlich und kann ein früher Schritt in Mmej sein. Es gibt eine Paarung von Mikrohomologieregionen, gefolgt von der Rekrutierung von strukturspezifische Endonuklease 1 Klappen 1 (Fen1) Um überhängende Klappen zu entfernen. Darauf folgt die Rekrutierung von XRCC1–Lig3 Zum Standort zum Ligieren der DNA endet, was zu einer intakten DNA führt. Mmej wird immer von einer Deletion begleitet, so dass Mmej ein mutagener Weg für die DNA -Reparatur ist.^[34]

Das Extremophile DEINOCOCCUS RADIODURANEN hat eine bemerkenswerte Fähigkeit, DNA -Schäden von zu überleben ionisierende Strahlung und andere Quellen. Mindestens zwei Kopien des Genoms mit zufälligen DNA -Bruch können DNA -Fragmente durch bilden Glühen. Teilweise überlappende Fragmente werden dann zur Synthese von verwendet homolog Regionen durch eine Bewegung D-Loop Dies kann eine Verlängerung fortsetzen, bis ergänzende Partnerstränge gefunden werden. Im letzten Schritt gibt es Crossover mittels Reca-abhängig Homologe Rekombination.^[35]

Topoisomerasen Führen Sie sowohl Einzel- als auch Doppelstrangbrüche ein, um den Zustand der DNA zu ändern Supercoiling, was besonders in Regionen in der Nähe einer offenen Replikationsgabel vorkommt. Solche Pausen werden nicht als DNA -Schaden angesehen, da sie im topoisomerase -biochemischen Mechanismus ein natürliches Zwischenprodukt sind und sofort von den sie erzeugten Enzymen repariert werden.

Eine andere Art von DNA-Doppelstrangbrüchen stammt aus den DNA-hitzempfindlichen oder hitzelabilen Stellen. Diese DNA -Stellen sind keine anfänglichen DSBs. Sie konvertieren jedoch nach der Behandlung mit erhöhter Temperatur zu DSB. Ionisierende Bestrahlung kann eine hochkomplexe Form von DNA -Schäden als Clusterschaden induzieren. Es besteht aus verschiedenen Arten von DNA -Läsionen an verschiedenen Stellen der DNA -Helix. Einige dieser eng gelegenen Läsionen können wahrscheinlich durch Exposition gegenüber hohen Temperaturen in DSB umwandeln. Aber die genaue Natur dieser Läsionen und ihrer Wechselwirkungen ist noch nicht bekannt^[36]

Translesionsynthese

Die Translesion -Synthese (TLS) ist ein DNA -Toleranzprozess, der das ermöglicht DNA Replikation Maschinen, um frühere DNA -Läsionen zu replizieren, wie z. Thymindimere oder AP -Sites.^[37] Es beinhaltet das regelmäßige Ausschalten DNA -Polymerasen Für spezialisierte Translesionspolymerasen (d. H. DNA -Polymerase IV oder V aus der Y -Polymerase -Familie), häufig mit größeren aktiven Stellen, die das Insertion von Basen gegenüberliegen, gegenüber gegenüber geschädigten Nukleotiden. Es wird angenommen Prozessivität Faktor PCNA. Translesionsynthesepolymerasen haben häufig eine geringe Treue (hohe Neigung, falsche Basen einzufügen) auf unbeschädigten Vorlagen im Vergleich zu regelmäßigen Polymerasen. Viele sind jedoch äußerst effizient, um korrekte Basen gegenüber spezifischen Schadensarten einzufügen. Zum Beispiel, Pol η vermittelt fehlerfreie Bypass von Läsionen durch induzierte durch UV -Bestrahlung, wohingegen Pol ι führt an diesen Standorten Mutationen ein. Es ist bekannt, dass Pol η den ersten Adenin über die hinzufügt T^t Photodimer Verwendung Watson-Crick-Basispaarung und das zweite Adenin wird in seiner Syn -Konformation verwendet Hoogsteen -Basispaarung. Aus zellulärer Sicht, um die Einführung von zu riskieren Punktmutationen Während der Translesionssynthese kann es vorzuziehen sein, auf drastischere Mechanismen der DNA -Reparatur zurückzugreifen, was zu groben chromosomalen Aberrationen oder zum Zelltod führen kann. Kurz gesagt, der Prozess beinhaltet spezialisiert Polymerasen Entweder umgangen oder reparieren Läsionen an Orten der blockierten DNA -Replikation. Beispielsweise können menschliche DNA-Polymerase-ETA-DNA-Läsionen wie Guanin-Thymin-Intra-Strang-Kreuzlink, G [8,5-me] t, umgehen, obwohl es zielgerichtete und semi-zielgerichtete Mutationen verursachen kann.^[38] Paromita Raychaudhury und Ashis Basu^[39] untersuchte die Toxizität und Mutagenese der gleichen Läsion in Escherichia coli durch Replikation eines g [8,5-me] t-modifizierten Plasmids in E coli mit spezifischen DNA -Polymerase -Knockouts. Die Lebensfähigkeit war in einem Stamm, dem Pol II, Pol IV und POL V fehlte, die drei sOS-induzierbaren DNA-Polymerasen, was darauf hinweist, dass die Translesionsynthese hauptsächlich durch diese spezialisierten DNA-Polymerasen durchgeführt wird. Diese Polymerasen wird eine Bypass -Plattform zur Verfügung gestellt Proliferierende Zellkernantigen (PCNA). Unter normalen Umständen repliziert PCNA, die an Polymerasen gebunden sind, die DNA. An einem Ort von Läsion, Pcna ist vom rad6/ ubiquitiniert oder modifiziertRad18 Proteine Bereitstellung einer Plattform für die spezialisierten Polymerasen zur Umgehung der Läsion und zur Wiederaufnahme der DNA -Replikation.^[40][41] Nach der Translesion -Synthese ist eine Verlängerung erforderlich. Diese Erweiterung kann durch eine replikative Polymerase durchgeführt werden, wenn der TLS fehlerfrei ist, wie im Fall von Pol η. Wenn TLS jedoch zu einer Fehlanpassung führt, ist eine spezielle Polymerase erforderlich, um sie zu erweitern. Pol ζ. Pol ζ ist insofern einzigartig, als es terminale Fehlanpassungen erweitern kann, während prozessivere Polymerasen dies nicht können. Wenn also eine Läsion auftritt an die prozessive Polymerase, um die Replikation fortzusetzen.

Globale Reaktion auf DNA -Schäden

Zellen ausgesetzt ionisierende Strahlung, ultraviolettes Licht oder Chemikalien neigen dazu, mehrere Stellen von sperrigen DNA-Läsionen und Doppelstrangbrüchen zu erwerben. Darüber hinaus können DNA -Schadenserreger andere schädigen Biomoleküle wie zum Beispiel Proteine, Kohlenhydrate, Lipide, und RNA. Die Anhäufung von Schäden, um spezifisch zu sein, doppelt Strang bricht oder addukte das Stillstand der Replikationsgabelngehören zu bekannten Stimulationssignalen für eine globale Reaktion auf DNA -Schäden.^[42] Die globale Reaktion auf Schäden ist eine Handlung, die auf die eigene Erhaltung der Zellen gerichtet ist und mehrere Wege der makromolekularen Reparatur, Läsionsbypass, Toleranz oder auslöst Apoptose. Die gemeinsamen Merkmale der globalen Reaktion sind die Induktion von mehreren Gene, Zellzyklus Verhaftung und Hemmung von Zellteilung.

Erste Schritte

Die Verpackung von eukaryotischer DNA in Chromatin präsentiert eine Barriere für alle DNA-basierten Prozesse, die die Rekrutierung von Enzymen an ihren Wirkstellen erfordern. Um die DNA -Reparatur zu ermöglichen, muss das Chromatin sein umgebaut. In Eukaryoten, ATP abhängig Chromatinumbau Komplexe und Histon-modifizierende Enzyme sind zwei vorherrschende Faktoren, die zur Durchführung dieses Umbauprozesses eingesetzt werden.^[43]

Die Chromatin -Relaxation erfolgt an der Stelle eines DNA -Schadens schnell.^[44][45] In einem der frühesten Schritte die stressaktivierte Proteinkinase, C-Jun N-terminale Kinase (JNK), phosphoryliert Sirt6 auf Serin 10 als Reaktion auf Doppelstrangbrüche oder andere DNA-Schäden.^[46] Dies posttranslationale Modifikation Erleichtert die Mobilisierung von SIRT6 bis DNA-Schadensstellen und ist für die effiziente Rekrutierung von Poly (ADP-Ribose) -Polymerase 1 (PARP1) an DNA-Bruchstellen und zur effizienten Reparatur von DSBs erforderlich.^[46] PARP1 Protein beginnt an DNA -Schadensstellen in weniger als einer Sekunde zu erscheinen, wobei die halbe maximale Akkumulation innerhalb von 1,6 Sekunden nach dem Schaden eine halbe Akkumulation ist.^[47] PARP1 synthetisiert Polymer Adenosin -Diphosphat -Ribose (Poly (adp-ribose) oder par) Ketten an sich. Als nächstes der Chromatin -Umbau ALC1 Bindet schnell an das Produkt der PARP1-Wirkung, eine Poly-Adp-Ribosekette, und ALC1 vervollständigt die Ankunft bei der DNA-Schädigung innerhalb von 10 Sekunden nach dem Auftreten der Schädigung.^[45] Etwa die Hälfte der maximalen Chromatin -Relaxation tritt, vermutlich aufgrund der Wirkung von ALC1, um 10 Sekunden auf.^[45] Dies ermöglicht dann die Rekrutierung des DNA -Reparaturenzyms MRE11, um die DNA -Reparatur innerhalb von 13 Sekunden zu initiieren.^[47]

γH2AX, die phosphorylierte Form von H2AX ist auch an den frühen Schritten beteiligt, die zu Chromatin-Deondensation nach DNA-Doppelstrangbrüchen führen. Das Histon Die Variante H2AX macht etwa 10% der H2A -Histone im menschlichen Chromatin aus.^[48] γH2AX (H2AX-phosphoryliert auf Serin 139) kann so schnell wie 20 Sekunden nach der Bestrahlung von Zellen (mit DNA-Doppelstrangbrückungsbildung) nachgewiesen werden, und in einer Minute tritt eine halbe maximale Akkumulation von γH2AX auf.^[48] Das Ausmaß von Chromatin mit phosphoryliertem γH2AX beträgt etwa zwei Millionen Basenpaare an der Stelle einer DNA-Doppelstrangbreite.^[48] γH2AX verursacht selbst nicht Chromatin -Deondensation, sondern innerhalb von 30 Sekunden nach Bestrahlung, RNF8 Protein kann in Verbindung mit γH2AX nachgewiesen werden.^[49] RNF8 vermittelt umfangreiche Chromatin -Deondensation durch seine anschließende Wechselwirkung mit CHD4,^[50] Eine Komponente des Nucleosomen -Remodelling- und Deacetylase -Komplexes Nurd.

DDB2 tritt in einem heterodimeren Komplex mit mit DDB1. Dieser Komplex weitere Komplexe mit dem Ubiquitin -Ligase Protein Cul4a^[51] und mit PARP1.^[52] Dieser größere Komplex assoziiert schnell mit UV-induzierten Schäden innerhalb von Chromatin, wobei die Halbmaximum-Assoziation in 40 Sekunden abgeschlossen ist.^[51] Das PARP1 -Protein, dann an DDB1 und DDB2 gebunden, dann Paryylierungen (erstellt eine Poly-Adp-Ribosekette) auf DDB2 ALC1.^[52] Die Wirkung von ALC1 lockert das Chromatin an der Stelle der UV -Schädigung der DNA. Diese Entspannung ermöglicht anderen Proteinen in der Nukleotid -Exzisionsreparatur Weg zum Eintritt in das Chromatin und zur Reparatur von UV-induzierter Cyclobutan -Pyrimidin -Dimer Schäden.

Nach schnell Chromatinumbau, Zellzyklus Kontrollpunkte werden aktiviert, um eine DNA -Reparatur vor dem Fortschreiten des Zellzyklus zu ermöglichen. Die ersten beiden kinases, Geldautomat und ATR werden innerhalb von 5 oder 6 Minuten nach der Beschädigung der DNA aktiviert. Darauf folgt die Phosphorylierung des Zellzyklus -Checkpoint -Proteins Chk1Initiieren der Funktion, ca. 10 Minuten nach der Beschädigung der DNA.^[53]

DNA -Schadenskontrollpunkte

Nach DNA -Schaden, Zellzyklus Kontrollpunkte werden aktiviert. Die Checkpoint -Aktivierung macht den Zellzyklus unter und gibt die Zellzeit, um den Schaden zu reparieren, bevor sie weiter dividiert werden. DNA -Schadenskontrollpunkte treten an der G1/S und G2/M Grenzen. Ein Intra-S Checkpoint existiert auch. Die Aktivierung der Checkpoint wird von zwei Master gesteuert kinases, Geldautomat und ATR. ATM reagiert auf DNA-Doppelstrangbrüche und Störungen in der Chromatinstruktur,^[54] während ATR in erster Linie auf Stillstand reagiert Replikationsgabeln. Diese Kinasen Phosphorylierung nachgeschaltete Ziele in a Signaltransduktion Kaskade, die schließlich zum Zellzyklusverhaftung führt. Eine Klasse von Checkpoint -Mediatorproteinen einschließlich BRCA1, MDC1, und 53BP1 wurde auch identifiziert.^[55] Diese Proteine ​​scheinen für die Übertragung des Checkpoint -Aktivierungssignals an nachgeschaltete Proteine ​​erforderlich zu sein.

DNA -Schadenskontrollpunkt ist ein Signalübertragungsweg das blockiert Zellzyklus Fortschritt in G1, G2 und Metaphase und verlangsamt die Rate des S -Phasenprogression, wenn DNA ist beschädigt. Es führt zu einer Pause im Zellzyklus, die es der Zellzeit ermöglicht, den Schaden zu reparieren, bevor sie weiter dividiert werden.

Checkpoint -Proteine ​​können in vier Gruppen unterteilt werden: Phosphatidylinositol 3-Kinase (Pi3k) -Likum Proteinkinase, proliferierende Zellkernantigen (PCNA) -ähnliche Gruppe, zwei Serin/Threonin (S/T) -Kinasen und deren Adapter. Zentral für alle DNA-Schäden induzierten Checkpoints Reaktionen sind ein Paar großer Proteinkinasen, die zur ersten Gruppe von PI3K-ähnlichen Proteinkinasen gehören-der ATM (ATM (ATM (Ataxie Telangiektasie mutiert) und ATR-Kinasen (Ataxie- und RAD-verwandte) Kinasen, deren Sequenz und Funktionen in der Evolution gut konserviert waren. Alle DNA -Schadensantwort erfordert entweder ATM oder ATR, da sie die Fähigkeit haben, an die zu binden Chromosomen An der Stelle des DNA -Schadens zusammen mit Accessory -Proteinen, auf denen Plattformen sind, auf denen DNA -Schadensantwortkomponenten und DNA -Reparaturkomplexe zusammengesetzt werden können.

Ein wichtiges nachgeschaltetes Ziel von ATM und ATR ist p53, wie es für die Induktion erforderlich ist Apoptose nach DNA -Schaden.^[56] Das Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor P21 wird sowohl durch p53-abhängige als auch durch p53-unabhängige Mechanismen induziert und kann den Zellzyklus an den G1/S- und G2/M-Checkpoints durch Deaktivieren verhaften Cyclin/Cyclin-abhängige Kinase Komplexe.^[57]

Die prokaryotische SOS -Reaktion

Das SOS -Antwort sind die Änderungen in Genexpression in Escherichia coli und andere Bakterien als Reaktion auf umfangreiche DNA -Schäden. Das prokaryotisch Das SOS -System wird durch zwei Schlüsselproteine ​​reguliert: Lexa und Reca. Die Lexa Homodimer ist ein Transkription Repressor das bindet an Operator Sequenzen, die üblicherweise als SOS -Boxen bezeichnet werden. Im Escherichia coli Es ist bekannt, dass Lexa die Transkription von ungefähr 48 Genen, einschließlich der Lexa- und RECA -Gene, reguliert.^[58] Es ist bekannt Spirochöte.^[59] Die häufigsten zellulären Signale, die die SOS-Reaktion aktivieren Replikationsgabeln oder doppelte Strangbrüche, die von verarbeitet werden von DNA -Helikase die beiden DNA -Stränge trennen.^[42] Im Initiationsschritt bindet Reca -Protein an ssDNA in einem ATP -Hydrolyse Angesteuerte Reaktion, die Reca -SSDNA -Filamente erzeugt. Reca -ssdna -Filamente aktivieren Lexa AutoProtease Aktivität, die letztendlich zur Spaltung von Lexa -Dimer und anschließender Lexa -Abbau führt. Der Verlust des Lexa -Repressors induziert die Transkription der SOS -Gene und ermöglicht eine weitere Signalinduktion, die Hemmung der Zellteilung und einen Anstieg der Proteine, die für die Schadensverarbeitung verantwortlich sind.

Im Escherichia coliSOS-Boxen sind 20 Nucleotid-lange Sequenzen in der Nähe von Promotoren mit Palindrom Struktur und ein hohes Maß an Sequenzschutz. In anderen Klassen und Phyla variiert die Abfolge der SOS -Boxen erheblich, mit unterschiedlicher Länge und Zusammensetzung, ist jedoch immer hoch konserviert und eines der stärksten kurzen Signale im Genom.^[59] Der hohe Informationsgehalt von SOS -Boxen ermöglicht verschiedene Promotoren eine unterschiedliche Bindung von Lexa und ermöglicht das Timing der SOS -Reaktion. Die Läsionsreparaturgene werden zu Beginn der SOS -Reaktion induziert. Die fehleranfälligen Translesionspolymerasen beispielsweise werden später als letztes Ausweg als letztes Ausweg induziert.^[60] Sobald die DNA-Schädigung unter Verwendung von Polymerasen oder durch Rekombination repariert oder umgangen wird Normale Genexpression.

Eukaryotische Transkriptionsreaktionen auf DNA -Schäden

Eukaryotisch Zellen, die DNA -Schäden ausgesetzt sind, aktivieren auch wichtige Verteidigungswege, indem mehrere Proteine ​​induziert werden, die an der DNA -Reparatur beteiligt sind, und die Reparaturen der DNA, die beteiligt sind, induzieren Zellzyklus -Kontrollpunkt Kontrolle, Proteinhandel und Verschlechterung. Eine solche genom breite Transkriptionsreaktion ist sehr komplex und eng reguliert, wodurch eine koordinierte globale Reaktion auf Schäden ermöglicht wird. Exposition von Hefe Saccharomyces cerevisiae Zu DNA -Schäden führt zu überlappenden, aber unterschiedlichen Transkriptionsprofilen. Ähnlichkeiten mit Umwelt Schockreaktion Zeigt an, dass auf der Ebene der Transkriptionsaktivierung ein allgemeiner globaler Stressantwortweg existiert. Im Gegensatz dazu reagieren verschiedene menschliche Zelltypen auf Schäden unterschiedlich, was auf das Fehlen einer gemeinsamen globalen Reaktion hinweist. Die wahrscheinliche Erklärung für diesen Unterschied zwischen Hefe und menschlichen Zellen kann in der sein Heterogenität von Säugetier- Zellen. In einem tierischen Zellenarten sind verschiedene Arten von Zellen auf verschiedene Organe verteilt, die unterschiedliche Empfindlichkeiten gegenüber DNA -Schäden entwickelt haben.^[61]

Im Allgemeinen beinhaltet die globale Reaktion auf DNA -Schäden die Expression mehrerer Gene, die für verantwortlich sind Reparatur der Postreferation, homologe Rekombination, Nucleotid -Exzisionsreparatur, DNA -Schadenskontrollpunkt, globale Transkriptionsaktivierung, Gene, die mRNA -Zerfall kontrollieren, und viele andere. Eine große Menge an Schäden an einer Zelle hinterlässt eine wichtige Entscheidung: Erleben Sie eine Apoptose und sterben oder überleben Sie sie auf Kosten des Lebens mit einem modifizierten Genom. Eine Erhöhung der Toleranz gegenüber Schäden kann zu einer erhöhten Überlebensrate führen, die eine stärkere Akkumulation von Mutationen ermöglicht. Hefe Rev1 und menschliche Polymerase η sind Mitglieder der Y -Familie -Translesion -DNA Polymerasen vorhanden während der globalen Reaktion auf DNA -Schäden und sind für eine verstärkte Mutagenese während einer globalen Reaktion auf DNA -Schäden in Eukaryoten verantwortlich.^[42]

Altern

Pathologische Wirkungen einer schlechten DNA -Reparatur

Die DNA -Reparaturrate ist eine wichtige Determinante für die Zellpathologie

Experimentelle Tiere mit genetischen Mängeln in der DNA -Reparatur zeigen häufig eine verminderte Lebensdauer und eine erhöhte Krebsinzidenz.^[15] Zum Beispiel erhalten Mäuse, die im dominanten NHEJ -Weg und in Telomere -Wartungsmechanismen mangelhaft sind Lymphom und Infektionen häufiger und haben infolgedessen eine kürzere Lebensdauer als Wildtyp-Mäuse.^[62] In ähnlicher Weise haben Mäuse, die an einem wichtigen Reparatur- und Transkriptionsprotein fehlt, das DNA-Helices abwickelt, vorzeitige auf alternungsbedingte Krankheiten und eine daraus resultierende Verkürzung der Lebensdauer.^[63] Nicht jeder DNA -Reparaturmangel erzeugt jedoch genau die vorhergesagten Effekte; Mäuse, die im NER -Weg mangelhaft waren, zeigte eine verkürzte Lebensdauer ohne entsprechend höhere Mutationsraten.^[64]

Wenn die DNA -Schadensrate die Kapazität der Zelle zur Reparatur überschreitet, kann die Ansammlung von Fehlern die Zelle überwältigen und zu einer frühen Seneszenz, Apoptose oder Krebs führen. Erbliche Krankheiten, die mit einer fehlerhaften DNA -Reparaturfunktionen im Zusammenhang mit vorzeitiger Alterung verbunden sind,^[15] Erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Karzinogenen und entsprechend erhöhtem Krebsrisiko (siehe unter). Andererseits Organismen mit verbesserten DNA -Reparatursystemen wie z. DEINOCOCCUS RADIODURANEN, der strahlendbeständigste bekannte Organismus, weisen einen bemerkenswerten Widerstand gegen die doppelstranger Break-incing-Effekte von auf Radioaktivitätwahrscheinlich aufgrund einer verbesserten Effizienz der DNA -Reparatur und insbesondere der NHEJ.^[65]

Langlebigkeit und Kalorienbeschränkung

Die meisten Lebensdauer beeinflussen Gene die Rate der DNA -Schädigung

Eine Reihe einzelner Gene wurde als Beeinflussung der Variationen der Lebensdauer innerhalb einer Population von Organismen identifiziert. Die Auswirkungen dieser Gene hängen stark von der Umwelt ab, insbesondere von der Ernährung des Organismus. Kalorienbeschränkung reproduzierbar zur verlängerten Lebensdauer in einer Vielzahl von Organismen, wahrscheinlich durch Nährstofferkennung Wege und verringert Stoffwechselrate. Die molekularen Mechanismen, durch die eine solche Einschränkung zu einer verlängerten Lebensdauer führt, sind noch unklar (siehe^[66] für einige Diskussionen); Das Verhalten vieler Gene, von denen bekannt ist, dass sie an der DNA -Reparatur beteiligt sind, wird jedoch unter Bedingungen der Kalorienrestriktion verändert. Es wurde gezeigt mtor Signalübertragung ein Beweis für eine Verringerung von Metabolische Aktivitätund gleichzeitig, um konstitutives Niveau von zu reduzieren DNA -Schaden durch endogen erzeugte reaktive Sauerstoffspezies induziert.^[67]

Zum Beispiel die Erhöhung der Gendosis des Gens SIR-2, das die DNA-Verpackung im Nematodenwurm reguliert Caenorhabditis elegans, kann die Lebensdauer erheblich verlängern.^[68] Es ist bekannt, dass das Säugetierhomolog von SIR-2 nachgeschaltete DNA-Reparaturfaktoren in NHEJ induziert, eine Aktivität, die insbesondere unter Bedingungen der Kalorienbeschränkung gefördert wird.^[69] Die Kalorienbeschränkung wurde eng mit der Rate der Basisreparatur in der nuklearen DNA von Nagetieren verbunden.^[70] Obwohl in der mitochondrialen DNA ähnliche Effekte nicht beobachtet wurden.^[71]

Das C. Elegans Gen Alter-1, ein vorgelagerter Effektor von DNA-Reparaturbahnen, verleiht unter freien Futterbedingungen eine dramatisch verlängerte Lebensdauer, führt jedoch zu einer Abnahme der reproduktiven Fitness unter Bedingungen der Kalorienbeschränkung.^[72] Diese Beobachtung stützt die Pleiotropie Theorie der Biologische Ursprünge des Alterns, was darauf hindeutet, dass Gene, die früh im Leben einen großen Überlebensvorteil verleihen, ausgewählt werden, auch wenn sie spät im Leben einen entsprechenden Nachteil haben.

Medizin- und DNA -Reparaturmodulation

Erbliche DNA -Reparaturstörungen

Defekte im NER -Mechanismus sind für mehrere genetische Störungen verantwortlich, darunter:

• Mondscheinkrankheit: Überempfindlichkeit gegen Sonnenlicht/UV, was zu einer erhöhten Inzidenz für Hautkrebs und vorzeitiger Alterung führt
• Cockayne -Syndrom: Überempfindlichkeit gegenüber UV- und Chemiemitteln
• Trichothiodystrophie: empfindliche Haut, spröde Haare und Nägel

Die geistige Behinderung begleitet häufig die beiden letzteren Störungen, was auf eine erhöhte Anfälligkeit von Entwicklungsneuronen hinweist.

Weitere DNA -Reparaturstörungen sind:

• Werner's Syndrom: Frühgeborenes Altern und verzögertes Wachstum
• Bloom -Syndrom: Sonnenlichtüberempfindlichkeit, hohe Inzidenz von bösartige Erkrankungen (besonders Leukämien).
• Ataxie Telangiektasie: Empfindlichkeit gegenüber ionisierender Strahlung und einigen chemischen Wirkstoffen

Alle oben genannten Krankheiten werden oft als "segmental" bezeichnet Progerien"("Beschleunigte Alterungskrankheiten") Weil diese Betroffenen älter erscheinen und in einem ungewöhnlich jungen Alter alternungsbedingte Krankheiten erleben, ohne alle Symptome des Alters zu manifestieren.

Andere Krankheiten, die mit einer reduzierten DNA -Reparaturfunktion verbunden sind Fanconi -Anämie, Erb Brustkrebs und Erb Dickdarmkrebs.

Krebs

Aufgrund der inhärenten Einschränkungen der DNA -Reparaturmechanismen würden sie alle letztendlich Krebs entwickeln, wenn Menschen lange genug leben würden.^[73][74] Es gibt mindestens 34 Erbte menschliche DNA -Reparaturgenmutationen, die das Krebsrisiko erhöhen. Viele dieser Mutationen verursachen die DNA -Reparatur weniger effektiv als normal. Im Speziellen, Erblicher Nichtpolyposis Darmkrebs (HNPCC) ist stark mit spezifischen Mutationen im DNA -Mismatch -Reparaturweg assoziiert. BRCA1 und BRCA2, zwei wichtige Gene, deren Mutationen ein stark erhöhtes Brustkrebsrisiko für Träger verleihen,^[75] sind beide mit einer großen Anzahl von DNA -Reparaturwege, insbesondere NHEJ, und einer homologen Rekombination verbunden.

Krebstherapieverfahren wie z. Chemotherapie und Strahlentherapie Arbeiten, indem die Kapazität der Zelle überwältigt wird, DNA -Schäden zu reparieren, was zum Zelltod führt. Zellen, die am schnellsten teilnehmen - meistens Krebszellen - sind bevorzugt betroffen. Der Nebeneffekt ist, dass auch andere nicht krebsartige, aber schnell teilende Zellen wie Vorläuferzellen im Darm, die Haut und das hämatopoetische System betroffen sind. Moderne Krebsbehandlungen versuchen, die DNA -Schädigung von Zellen und Geweben nur mit Krebs zu lokalisieren, entweder mit physischen Mitteln (Konzentration des therapeutischen Mittel im Bereich des Tumors) oder auf biochemische Mittel (nutzende Merkmale, die für Krebszellen im Körper einzigartig ist) . Im Kontext von Therapien, die auf Gene der DNA -Schadensantwort abzielen, wurde der letztere Ansatz als "synthetische Letalität" bezeichnet.^[76]

Die vielleicht bekannteste dieser "synthetischen Letalität" -Drogen ist die Poly (ADP-Ribose) Polymerase 1 (PARP1) Inhibitor Olaparib, die 2015 von der Food and Drug Administration für die Behandlung von Frauen von BRCA-Defekt-Eierstockkrebs zugelassen wurde. Tumorzellen mit teilweise Verlust der DNA -Schadensreaktion (insbesondere, Homologe Rekombination Reparaturen) sind von einem anderen Mechanismus abhängig-einer Reparatur von Single-Strang Break-, einem Mechanismus, der teilweise des PARP1-Genprodukts besteht.^[77] Olaparib wird mit Chemotherapeutika kombiniert, um die durch DNA-Schäden induzierte Einzelstrang-Bruch-Reparatur zu hemmen, die durch die gemeinsam verabreichte Chemotherapie verursacht wird. Tumorzellen, die sich auf diesen Rest -DNA -Reparaturmechanismus stützen, können den Schaden nicht reparieren und können daher nicht überleben und vermehren, während normale Zellen die Schädigung mit dem funktionierenden homologen Rekombinationsmechanismus reparieren können.

Derzeit werden viele andere Medikamente zur Verwendung gegen andere requatistische DNA -Reparaturmechanismen untersucht. Synthetische therapeutische Ansätze für synthetische Letalität wurden jedoch aufgrund von auftretenden Hinweisen auf erworbene Resistenz in Frage gestellt, die durch Wiederverdrahtung von DNA -Schadensantwortwegen und Umkehrung zuvor gehemmter Defekte erreicht wurden.^[78]

DNA -Reparaturfehler bei Krebs

In den letzten Jahren wurde sich herausgestellt, dass die DNA -Schadensreaktion als Barriere für die maligne Transformation von pränemoplastischen Zellen wirkt.^[79] Frühere Studien haben eine erhöhte Reaktion der DNA-Schäden in Zellkulturmodellen mit Onkogenaktivierung gezeigt^[80] und pränemoppastische Dickdarmadenome.^[81] DNA-Schadensantwortmechanismen lösen den Zellzyklus-Stillstand aus und versuchen, DNA-Läsionen zu reparieren oder den Zelltod/Seneszenz zu fördern, wenn Reparatur nicht möglich ist. Die Replikationsstress wird in pränoxplastischen Zellen aufgrund erhöhter Proliferationssignale von onkogenen Mutationen beobachtet. Replikationsstress ist gekennzeichnet durch: Erhöhte Replikationsinitiierung/Herkunftsfeuerung; erhöhte Transkription und Kollisionen von Transkriptionsreplikationskomplexen; Nukleotidmangel; Erhöhung der reaktiven Sauerstoffspezies (ROS).^[82]

Replikationsstress sowie die Selektion zur Inaktivierung von Mutationen in DNA -Schadensantwortgenen in der Entwicklung des Tumors,^[83] führt zu einer Herunterregulierung und/oder einem Verlust einiger DNA -Schadensantwortmechanismen und damit zu Verlusten der DNA -Reparatur und/oder Seneszenz-/programmierter Zelltod. In experimentellen Mausmodellen wurde nach Verwendung von a ein Verlust der DNA-Schadensantwort-vermittelte Zell-Seneszenz beobachtet Kurze Haarnadel -RNA (shRNA), um die Kinase-Ataxie-Telangiektasie der Doppelstrang-Break-Reaktion zu hemmen (Geldautomat), was zu einer erhöhten Tumorgröße und Invasivität führt.^[81] Menschen, die mit ererbten Defekten in DNA -Reparaturmechanismen geboren wurden (zum Beispiel,,, Li-Fraumeni-Syndrom) ein höheres Krebsrisiko haben.^[84]

Die Prävalenz von DNA -Schadensantwortmutationen unterscheidet sich zwischen Krebstypen. Beispielsweise haben 30% der invasiven Karzinome mit Brustmutationen in Genen, die an der homologen Rekombination beteiligt sind.^[79] Bei Krebs wird eine Herunterregulierung über alle DNA-Schadensantwortmechanismen (Base Excision Repair (BER), Nucleotid Exzisionsreparatur (NER), DNA-Mismatchreparatur (MMR), homologe Rekombinationsreparatur (HR), nicht-homologe Endverbindung (NHEJ) und Nucleotidrekombination (NER-Homologe-End-Jungtiere (NHEJ) und NHREJ) beobachtet. Translesion -DNA -Synthese (TLS).^[85] Neben Mutationen zu DNA -Schadensreparaturgenen entstehen auch Mutationen in den Genen, die für die Festnahme der Verhaftung verantwortlich sind Zellzyklus Damit eine ausreichende Zeit für die DNA-Reparatur auftritt, und einige Gene sowohl an der Reparatur von DNA-Schäden als auch an der Kontrollkontrolle von Zellzyklus beteiligt sind, z. Zelllungenkrebs.^[86]

Gene, die an DNA-Schadensantwortwege beteiligt und häufig bei Krebs mutiert sind (HR = homologe Rekombination; NHEJ = nicht-homologe Endverbindung; ; MMR = Fehlanpassungsreparatur)

	HR	Nhej	SSA	FA	Berm	Ner	MMR
Geldautomat
ATR
Paxip
RPA
BRCA1
BRCA2
Rad51
RFC
XRCC1
PCNA
PARP1
ERCC1
MSH3

Epigenetische DNA -Reparaturfehler bei Krebs

Klassischerweise wurde Krebs als eine Reihe von Krankheiten angesehen, die von progressiven genetischen Anomalien angetrieben werden, die Mutationen in Tumor-Suppressor-Genen und Onkogenen sowie Chromosomaberrationen umfassen. Es ist jedoch offensichtlich geworden, dass Krebs auch von Krebs getrieben wirdEpigenetische Veränderungen.^[87]

Epigenetische Veränderungen beziehen sich auf funktional relevante Modifikationen am Genom, die keine Änderung der Nukleotidsequenz beinhalten. Beispiele für solche Modifikationen sind Änderungen in DNA -Methylierung (Hypermethylierung und Hypomethylierung) und Histonveränderung,^[88] Änderungen der chromosomalen Architektur (verursacht durch unangemessene Expression von Proteinen wie z. HMGA2 oder HMGA1)^[89] und Änderungen durch verursacht durch microRNAs. Jede dieser epigenetischen Veränderungen dient dazu, die Genexpression zu regulieren, ohne die zugrunde liegenden zu verändern DNA -Sequenz. Diese Veränderungen bleiben normalerweise durch Zellabteilungen, zuletzt für mehrere Zellgenerationen, und kann als Epimutationen angesehen werden (gleichwertig mit Mutationen).

Während bei Krebserkrankungen eine große Anzahl epigenetischer Veränderungen gefunden werden, scheinen die epigenetischen Veränderungen der DNA -Reparaturgene, die eine verringerte Expression von DNA -Reparaturproteinen verursachen, besonders wichtig zu sein. Es wird angenommen genetisch Instabilität charakteristisch für Krebsarten.^[90][91][92]

Eine verringerte Expression von DNA -Reparaturgenen führt zu einer mangelhaften DNA -Reparatur. Wenn die DNA -Reparatur mangelhafter DNA -Schäden in Zellen auf einem höheren Niveau verbleiben und diese überschüssigen Schäden erhöhte Mutationsfrequenzen oder Epimutation verursachen. Die Mutationsraten steigen in Zellen, die in mangelhaften Zellen defekt sind, erheblich an DNA -Fehlpaarungsreparatur^[93][94] oder in Homologe rekombinationale Reparatur (HRR).^[95] Chromosomenumlagerungen und Aneuploidie steigen auch in defekten HRR -Zellen.^[96]

Höhere DNA -Schadenswerte verursachen nicht nur eine erhöhte Mutation, sondern auch eine erhöhte Epimutation. Während der Reparatur von DNA -Doppelstrangbrüchen oder der Reparatur anderer DNA -Schäden können unvollständige reparierte Stellen epigenetische Genstummel verursachen.^[97][98]

Die mangelhafte Expression von DNA -Reparaturproteinen aufgrund einer vererbten Mutation kann ein erhöhtes Krebsrisiko verursachen. Personen mit einer ererbten Beeinträchtigung in einem der 34 DNA -Reparaturgene (siehe Artikel DNA-Reparaturmangelstörung) haben ein erhöhtes Krebsrisiko, wobei einige Defekte bis zu einer 100% igen Lebensdauerchance für Krebs (z. B. p53 -Mutationen) verursachen.^[99] Solche Keimbahnmutationen (die stark durchdringende Krebssyndrome verursachen) sind jedoch die Ursache für nur etwa 1 Prozent der Krebsarten.^[100]

Häufigkeit von Epimutationen in DNA -Reparaturgenen

Ein Diagramm gemeinsamer DNA -Schäden, Beispiele für Läsionen, die sie in DNA verursachen, und Wege, die zur Reparatur dieser Läsionen verwendet werden. Darüber hinaus sind viele der Gene in diesen Wegen gezeigt, wobei ein Hinweis auf die Gene epigenetisch reguliert werden, um bei verschiedenen Krebsarten eine verringerte (oder erhöhte) Expression zu haben. Es zeigt auch Gene in der fehleranfälligen mikrohomologisch vermittelten Endverbindungsweg mit erhöhter Expression bei verschiedenen Krebsarten.

Mängel bei DNA -Reparaturenzymen werden gelegentlich durch eine neu entstehende somatische Mutation in einem DNA -Reparaturgen verursacht, aber viel häufiger durch epigenetische Veränderungen verursacht, die die Expression von DNA -Reparaturgenen reduzieren oder schweigen. Zum Beispiel, wenn 113 kolorektale Krebserkrankungen nacheinander untersucht wurden, hatten nur vier a Missense -Mutation im DNA -Reparaturgen MgmtWährend die Mehrheit die mgmt -Expression aufgrund der Methylierung der MGMT -Promotorregion (eine epigenetische Veränderung) verringert hatte.^[101] Fünf verschiedene Studien fanden heraus, dass zwischen 40% und 90% der kolorektalen Krebserkrankungen die MGMT -Expression aufgrund der Methylierung der MGMT -Promotorregion verringert haben.^{[102][103][104][105][106]}

In ähnlicher Weise von 119 Fällen von kolorektalen Krebserkrankungen ohne Übereinstimmung, bei denen das DNA-Reparaturgen fehlte PMS2 Expression, PMS2 mangelte in 6 aufgrund von Mutationen im PMS2 -Gen, während in 103 Fällen die PMS2 MLH1 wurde aufgrund der Promotormethylierung unterdrückt (PMS2 -Protein ist in Abwesenheit von MLH1 instabil).^[107] In den anderen 10 Fällen war der Verlust der PMS2 -Expression wahrscheinlich auf die epigenetische Überexpression der microRNA, miR-155, die MLH1 herunterreguliert.^[108]

In einem weiteren Beispiel wurden epigenetische Defekte bei verschiedenen Krebsarten (z. B. Brust, Ovarial, Darm und Kopf und Nacken) gefunden. Zwei oder drei Mängel bei der Ausdrucksausdruck ERCC1, Xpf oder PMS2 treten gleichzeitig in den meisten von 49 von Facista et al.^[109]

Das Diagramm in diesem Abschnitt zeigt einige häufige DNA -Schäden, Beispiele für DNA -Läsionen, die sie verursachen, und die Wege, die sich mit diesen DNA -Schäden befassen. Mindestens 169 Enzyme werden entweder direkt in der DNA -Reparatur verwendet oder beeinflussen DNA -Reparaturprozesse.^[110] Von diesen werden 83 direkt zur Reparatur der 5 Arten von DNA -Schäden verwendet, die in der Tabelle dargestellt werden.

Einige der besser untersuchten Gene, die für diese Reparaturprozesse von zentraler Bedeutung sind, sind im Diagramm gezeigt. Die in Rot, Grau oder Cyan gezeigten Genbezeichnungen zeigen, dass Gene, die häufig epigenetisch in verschiedenen Krebsarten verändert werden. Wikipedia -Artikel zu jedem der von Rot, Grau oder Cyan hervorgehobenen Gene beschreiben die epigenetischen Veränderungen (en) und die Krebs (en), bei denen diese Epimutationen gefunden werden. Übersichtsartikel,^[111] und umfassende experimentelle Umfrageartikel^[112][113] Dokumentieren Sie auch die meisten dieser epigenetischen DNA -Reparaturmangel bei Krebsarten.

Rothighlige Gene werden häufig durch epigenetische Mechanismen bei verschiedenen Krebsarten reduziert oder zum Schweigen gebracht. Wenn diese Gene eine niedrige oder fehlende Expression aufweisen, können sich DNA -Schäden ansammeln. Replikationsfehler über diese Schäden hinaus (siehe Translesionsynthese) kann zu erhöhten Mutationen und letztendlich Krebs führen. Epigenetische Repression von DNA -Reparaturgenen in genau DNA -Reparaturwege scheinen von zentraler Bedeutung bei Karzinogenese.

Die zwei grauhighligen Gene Rad51 und BRCA2, sind benötigt für Homologe rekombinationale Reparatur. Sie sind manchmal epigenetisch überexprimiert und manchmal bei bestimmten Krebsarten unter Expression. Wie in den Wikipedia -Artikeln auf Rad51 und BRCA2Solche Krebserkrankungen haben normalerweise epigenetische Mängel in anderen DNA -Reparaturgenen. Diese Reparaturmängel würden wahrscheinlich zu erhöhten nicht reparierten DNA -Schäden führen. Die Überexpression von Rad51 und BRCA2 Bei diesen Krebsarten kann der selektive Druck auf Ausgleich widerspiegeln Rad51 oder BRCA2 Überexpression und erhöhte homologe rekombinationale Reparatur, um zumindest teilweise mit solchen überschüssigen DNA-Schäden umzugehen. In jenen Fällen, in denen Rad51 oder BRCA2 sind unterexprimiert, dies würde selbst zu erhöhten nicht reparierten DNA-Schäden führen. Replikationsfehler über diese Schäden hinaus (siehe Translesionsynthese) könnte erhöhte Mutationen und Krebs verursachen, so dass eine Unterexpression von Rad51 oder BRCA2 wäre an sich krebserregend.

Cyan-Highlight-Gene sind in der Mikrohomologie-vermittelte Endjagd (Mmej) Weg und sind bei Krebs hochreguliert. MMEJ ist ein zusätzlicher fehleranfälliger Fehler ungenau Reparaturweg für Doppelstrangbrüche. Bei MMEJ-Reparatur einer Doppelstrangbruch reicht eine Homologie von 5–25 komplementären Basispaaren zwischen beiden gepaarten Strängen aus, um die Stränge auszurichten, aber normalerweise sind nicht übereinstimmende Enden (Klappen) vorhanden. Mmej entfernt die zusätzlichen Nukleotide (Klappen), an denen Stränge verbunden sind, und ligiert dann die Stränge, um eine intakte DNA -Doppelhelix zu erzeugen. Mmej beinhaltet fast immer zumindest eine kleine Deletion, so dass es sich um einen mutagenen Weg handelt.^[24] Fen1Die Lappenendonuklease in MMEJ wird durch Promotorhypomethylierung epigenetisch erhöht und in den meisten Krebs der Brust über exprimiert.^[114] Prostata,^[115] Magen,^[116][117] Neuroblastome,^[118] Pankreas,^[119] und Lunge.^[120] PARP1 ist auch über exprimiert, wenn seine Promotorregion ETS Seite ist epigenetisch hypomethyliert, und dies trägt zum Fortschreiten zu Endometriumkrebs bei^[121] und BRCA-mutierte seröse Eierstockkrebs.^[122] Andere Gene in der Mmej Der Weg ist auch bei einer Reihe von Krebsarten über exprimiert (siehe Mmej für eine Zusammenfassung) und werden auch in Cyan gezeigt.

Genomweite Verteilung der DNA-Reparatur in menschlichen somatischen Zellen

Die unterschiedliche Aktivität von DNA -Reparaturwegen in verschiedenen Regionen des menschlichen Genoms führt dazu, dass Mutationen in Tumorgenomen sehr ungleichmäßig verteilt sind.^[123][124] Insbesondere die gen-reichen, frühen Regionen des menschlichen Genoms zeigen niedrigere Mutationsfrequenzen als die spätzirgige, verspätete Replikation Heterochromatin. Ein Mechanismus, der zugrunde liegt Histonveränderung H3K36me3, was rekrutieren kann Nichtübereinstimmung Reparatur Proteine,^[125] Dadurch Senkung der Mutationsraten in H3K36me3-Markierte Regionen.^[126] Ein weiterer wichtiger Mechanismus betrifft Nukleotid -Exzisionsreparatur, die von der Transkriptionsmaschinerie rekrutiert werden können, wodurch die somatischen Mutationsraten in aktiven Genen gesenkt werden können^[124] und andere offene Chromatinregionen.^[127]

Evolution

Die grundlegenden Prozesse der DNA -Reparatur sind hoch konserviert unter beiden Prokaryoten und Eukaryoten und sogar unter Bakteriophagen (Viren welches infizieren Bakterien); komplexere Organismen mit komplexeren Genomen haben jedoch entsprechend komplexere Reparaturmechanismen.^[128] Die Fähigkeit einer großen Anzahl von Protein Strukturmotive Die Katalyse relevanter chemischer Reaktionen hat eine bedeutende Rolle bei der Ausarbeitung von Reparaturmechanismen während der Evolution gespielt. Für eine äußerst detaillierte Überprüfung von Hypothesen in Bezug auf die Entwicklung der DNA -Reparatur siehe.^[129]

Das Fossilien weist darauf hin, dass das Leben mit einem Zellen auf dem Planeten irgendwann während der Precambrian Die Zeit, obwohl genau das erkennbar modernes Leben zum ersten Mal entstanden ist, ist unklar. Nukleinsäuren wurde das einzige und universelle Mittel zur Kodierung genetischer Informationen, die DNA -Reparaturmechanismen erforderten, die in ihrer Grundform von allen vorhandenen Lebensformen ihrer gemeinsamen Vorfahren vererbt wurden. Die Entstehung der sauerstoffreichen Atmosphäre der Erde (bekannt als "" bekannt "Sauerstoffkatastrophe") wegen Photosynthese Organismen sowie das Vorhandensein potenziell schädlicher freie Radikale in der Zelle aufgrund von Oxidative Phosphorylierung, erforderte die Entwicklung von DNA -Reparaturmechanismen, die spezifisch zur Bekämpfung der Arten von Schäden reagieren, die durch verursacht werden oxidativen Stress.

Evolutionsänderung

In einigen Fällen wird DNA-Schäden nicht repariert oder durch einen fehleranfälligen Mechanismus repariert, der zu einer Änderung der ursprünglichen Sequenz führt. Wenn dies geschieht, Mutationen kann sich in die Genome der Nachkommenschaft der Zelle ausbreiten. Sollte ein solches Ereignis in einem auftreten Keimlinie Zelle, die irgendwann a produzieren wird GametDie Mutation hat das Potenzial, an die Nachkommen des Organismus weitergegeben zu werden. Die Rate der Evolution Bei einer bestimmten Spezies (oder in einem bestimmten Gen) ist eine Funktion der Mutationsrate. Infolgedessen haben die Geschwindigkeit und Genauigkeit von DNA -Reparaturmechanismen einen Einfluss auf den Prozess des evolutionären Wandels.^[130] Der Schutz und die Reparatur von DNA -Schäden beeinflussen nicht die Anpassungsrate durch Genregulation sowie durch Rekombination und Selektion von Allelen. Andererseits beeinflusst die Reparatur und den Schutz der DNA -Schäden die Ansammlung von irreparablen, vorteilhaften, mit Code expandierenden, vererbbaren Mutationen und verlangsamt den Evolutionsmechanismus für die Ausdehnung des Genoms von Organismen mit neuen Funktionen. Die Spannung zwischen Entwicklbarkeit und Reparatur von Mutationen und Schutz erfordert weitere Untersuchungen.

Technologie

Eine Technologie namens, die regelmäßig miteinander ummischte, kurze Palindrom -Wiederholung (verkürzt an verkürzt auf CRISPR-Cas9) wurde 2012 entdeckt. Die neue Technologie ermöglicht es jedem mit molekularen Biologie -Training, die Gene aller Arten präzise zu verändern, indem DNA -Schäden an einem bestimmten Punkt induziert und dann die DNA -Reparaturmechanismen verändert werden, um neue Gene einzufügen.^[131] Es ist billiger, effizienter und präziser als andere Technologien. Mit Hilfe von CRISPR -CaS9 können Teile eines Genoms von Wissenschaftlern bearbeitet werden, indem Teile in einer DNA -Sequenz entfernt, hinzugefügt oder verändert werden.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

• Medien im Zusammenhang mit der DNA -Reparatur bei Wikimedia Commons
• Roswell Park Cancer Institute DNA Repair Lectures
• Eine umfassende Liste menschlicher DNA -Reparaturgene
• 3D -Strukturen einiger DNA -Reparaturenzyme
• Menschliche DNA -Reparaturkrankheiten
• DNA Repair Special Interest Group
• DNA -Reparatur Archiviert 12. Februar 2018 bei der Wayback -Maschine
• DNA -Schäden und DNA -Reparaturen
• Segmental Progeria
• DNA-Schadens-Reparatur; der gute der böse und der Hässliche