Bond fangen

A Bond fangen ist eine Art von Art von Nichtkovalente Bindung Deren Dissoziation Die Lebensdauer steigt mit der auf die Bindung angewendeten Zugkraft. Normalerweise wird erwartet, dass die Lebensdauer der Anleihen mit Gewalt abnimmt.[1] Bei Fangbindungen steigt die Lebensdauer der Bindung tatsächlich auf ein Maximum, bevor sie wie bei einer normalen Bindung abnimmt. Fangbindungen funktionieren auf eine Weise, die konzeptionell ähnlich wie bei a ist Chinesische Fingerfalle. Während die Hakenbindungen durch einen Anstieg der Kraft gestärkt werden, ist die Kraftsteigerung nicht erforderlich, damit die Bindung funktioniert. Fangbindungen wurden viele Jahre verdächtigt, eine Rolle im Rolling von zu spielen Leukozyten, stark genug zu sein, um in Gegenwart von hohen Kräften zu rollen Scherspannungen, während vermieden wird, in Kapillaren festzuhalten, wo der Flüssigkeitsfluss und damit die Scherspannung niedrig sind. Die Existenz von Fangbindungen wurde viele Jahre lang diskutiert, bis starke Beweise für ihre Existenz in Bakterien gefunden wurden.[2][3] Ein eindeutiger Beweis für ihre Existenz kam kurz darauf in Leukozyten.[4]

Entdeckung

Fangbindungen wurden erstmals 1988 in der vorgeschlagen Verfahren der Royal Society Von M. Dembo et al. während bei Los Alamos Nationales Labor. Während sich das molekulare Modell entwickelte, um die kritische Spannung zu untersuchen, die erforderlich ist, um eine Membran durch Adhäsionsmoleküle an eine Oberfläche zu lösen, wurde festgestellt, dass es theoretisch möglich ist, dass die Dissoziation der Bindungsdissoziation mit Gewalt erhöht, mit Gewalt abgenommen und unabhängig von Gewalt abnimmt. Die Begriffe "Slip -Bindung"," Catch Bond "und" Ideal Bond "wurden von Dembo geprägt, um diese drei Arten von Bindungsverhalten zu beschreiben.[5]

Slip -Bindungen repräsentieren das gewöhnliche Verhalten, das ursprünglich von G. Bell, dem ehemaligen Postdoktor -Mentor von Dembo, modelliert wurde Los Alamos Nationales Labor 1978.[1] Schlupfbindungen wurden durch Durchflusskammerexperimente gestützt, bei denen Kräfte auf molekularen Bindungen angewendet werden, die Zellen mit dem Kammerboden unter Scherfluss verbinden. Im Vergleich dazu wurde bis 2003 keine entscheidenden Beweise für Hangbindungen gefunden. Dies ist auf experimentelle Bedingungen zurückzuführen, die für die Erkennung von Fangbindungen sowie auf die kontraintuitive Natur der Bindungen selbst ungünstig waren. Zum Beispiel wurden die meisten frühen Experimente in 96 Well -Platten durchgeführt, einer Umgebung, die keinen Fluss bietet. Einige Experimente konnten keine Scherbeanspruchung erzeugen, von der jetzt bekannt ist, dass sie die Lebensdauer von Fangbindungen verlängern, während andere Experimente, die unter Strömungsbedingungen durchgeführt wurden, zu schwach oder zu stark für eine optimale Scher-induzierte Stärkung dieser Bindungen. Schließlich fanden Marshall und Mitarbeiter das P-Selectin:PSGL-1 Die Bindungen zeigten eine zunehmende Bindungsdauer, da die Schrittlasten zwischen 0 und ~ 10 pn für die monomere Wechselwirkung, jedoch 1 und ~ 20 pn für die dimere Wechselwirkung, angewendet wurden, was das Verhalten des Bindungsverhaltens auffing; Nach Erreichung der maximalen Werte, die für die monomere bzw. dimere Wechselwirkung ~ 0,6 und 1,2 Sekunden betrugen, fiel die Bindungsdauer bei höheren Lasten schnell und zeigte das Verhalten des Schlupfbindungen ("Catch-Slip" -Bindungen).[4] Diese Daten wurden mit einem gesammelt Atomkraftmikroskop und eine Durchflusskammer und anschließend unter Verwendung einer Biomembrankraftsonde dupliziert.[6]

Diese Befunde veranlassten die Entdeckungen anderer wichtiger Fangbindungen in den 2000er Jahren, einschließlich solcher zwischen L-Selectin und PSGL-1 oder Endoglycan.[7] Fimh und Mannose,[2] Myosin und Actin,[8] Thrombozytenglykoprotein IB und von Willebrand Faktor,[9] und Integrin Alpha 5 Beta 1 und Fibronektin.[10] In den drei Jahren nach ihrer Entdeckung wurden in den drei Jahren nach ihrer Entdeckung mindestens 24 Artikel über Catch Bonds betont.

In den 2010er Jahren wurden weitere Fangbindungen entdeckt, einschließlich E-Selectin mit Kohlenhydratliganden,[11] G-Actin mit G-Actin oder F-Actin,[12][13] Cadherin-Catenin-Komplex mit Actin,[14] Vinculin mit F-Actin,[15] Mikrotubuli mit Kinetochor -Partikel,[16] Integrin Alpha L Beta 2 und interzelluläres Adhäsionsmolekül 1 (ICAM-1),[17] Integrin Alpha 4 Beta 1 mit Gefäßadhäsionsmolekül 1,,[18] Integrin Alpha M Beta 2 mit ICAM-1,[19] Integrin Alpha gegen Beta 3 mit Fibronektin,[20][21] und Integrin Alpha IIB Beta 3 mit Fibronektin oder Fibrinogen.[22]

Sivasankar und sein Forschungsteam haben herausgefunden, dass der Mechanismus hinter dem rätselhaften Phänomen auf langlebige, kraftinduzierte Wasserstoffbindungen zurückzuführen ist. Unter Verwendung von Daten aus früheren Experimenten verwendete das Team die molekulare Dynamik, um festzustellen, dass zwei stabförmige Cadherine in einem X-Dimer beim Ziehen und in Gegenwart von Calciumionen Fangbindungen bildeten.[23] Die Calciumionen halten die Cadherine starr, während das Ziehen die Proteine ​​näher zusammenbringt und Wasserstoffbrückenbindungen bilden können. Der Mechanismus hinter Fangbindungen hilft, die Biophysik hinter der Zell-Zell-Adhäsion zu erklären. Nach Angaben der Forscher ist "eine robuste Cadherin -Adhäsion für die Aufrechterhaltung der Integrität von Gewebe wie Haut, Blutgefäßen, Knorpel und Muskeln, die kontinuierlicher mechanischer Angriff ausgesetzt sind, unerlässlich."

Die obigen Fangbindungen werden zwischen Adhäsionsrezeptoren und Liganden sowie zwischen strukturellen Molekülen und motorischen Proteinen gebildet, die Kraft in ihrer physiologischen Funktion tragen oder Kraft erzeugen. Eine interessante Entwicklung sind die Entdeckungen von Fangbindungen zwischen Signalrezeptoren und ihren Liganden. Dazu gehören Bindungen zwischen T-Zell-Antigenrezeptoren (TCR) oder PRE-TCR und Peptid, die durch Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (PMC) dargestellt werden.[24][25][26][27][28][29][30] FC Gamma -Rezeptor und IgG FC,[31] und Notch -Rezeptor und Liganden.[32] Es wurde vorgeschlagen, dass das Vorhandensein von Catch -Bindungen in den Wechselwirkungen dieser Signalrezeptoren (und nicht der Adhäsion) als Mechanorezeptoren auf eine mögliche Rolle dieser Rezeptoren hinweist.[33][34][35][36]

Variationen und verwandte dynamische Bindungen

Triphesische Bindungen

Andere Art von "dynamischen Bindungen" wurden zusätzlich zu den ursprünglichen Arten von Fangbindungen, Schlupfbindungen und idealen Bindungen definiert, die von Dembo klassifiziert wurden.[5] Im Gegensatz zu Schlupfbindungen, die im gesamten getesteten Kraftbereich beobachtet wurden, existieren Fangbindungen nur innerhalb eines bestimmten Kraftbereichs, da jede molekulare Bindung schließlich durch ausreichend ausreichend Kraft überwältigt wird. Daher folgen Catch-Anleihen immer von Schlupfbindungen, daher als "Catch-Slip-Bindungen" bezeichnet. Weitere Variationen wurden auch beobachtet, z. B. Triphasic Slip-Catch-Slip-Bindungen.[11][37]

Flex -Bindungen

Der Übergang zwischen Fang- und Schlupfbindungen wurde als molekulare Dissoziation von zwei Bindungszuständen entlang von zwei Wegen modelliert.[6] Die Dissoziation entlang jedes Weges allein führt zu einer Schlupfbindung, jedoch zu unterschiedlichen Zinssätzen. Bei niedrigen Kräften tritt die Dissoziation überwiegend entlang des schnellen Weges auf. Erhöhte Kraft neigt die multidimensionale Energielandschaft, um die Dissoziation vom schnellen Weg zum langsamen Weg zu wechseln, wodurch sich die Fangbindung manifestiert. Da die Dissoziation entlang des langsamen Weges dominiert, beschleunigt die Erhöhung der Kraft weiter die Dissoziation und zeigt eine Schlupfbindung. Dieses Schaltverhalten wird auch als Flex -Bond bezeichnet.[38]

Dynamischer Fang

Die obigen Bindungen umfassen bimolekulare Wechselwirkungen, die wohl die einfachsten Typen darstellen. Eine neue Art von Fangbindungen entsteht, wenn trimolekulare Wechselwirkungen beteiligt sind. In solchen Fällen kann ein Molekül mit den beiden Gegenmolekülen unter Verwendung von zwei Bindungsstellen interagieren, entweder getrennt, d. H. Einen Zeit sind anwesend. Ein interessanter Befund ist, dass sich die trimolekulare Wechselwirkung auch dann als Catch -Bindung verhalten kann, selbst wenn sich die beiden bimolekularen Wechselwirkungen sich als Schlupfbindungen verhalten. Diese neue Art von Fangbindung, die eine gleichzeitige und kooperative Bindung erfordert, wird als dynamischer Fang bezeichnet.[39][29]

Zyklische mechanische Verstärkung

Die meisten Fangbindungen wurden unter Verwendung einer Kraftklemme demonstriert Kraftspektroskopie Wo beim ersten Rampen eine konstante Kraft auf die Bindung geladen wird, um zu beobachten, wie lange die Bindung dauert, d. H. Die Messung der Bindungslebensdauer bei einer konstanten Kraft. Fangbindungen werden gezeigt, wenn die mittlere Bindungslebensdauer (wechselseitig mit der Dissoziation des Bindungsverhältnisses) mit der geklemmten Kraft zunimmt. Zhu und Kollegen zeigten, dass die in der Kraft-Clamp-Phase gemessene Bindungslebensdauer erheblich verlängert werden könnte, wenn die anfängliche Rampe zwei Formen der Vorkondition enthielt Kraft bei einem niedrigen Niveau für die Lebensdauermessung und 2) Beladen und Entladen der Bindung wiederholt durch mehrere Kraftzyklen, bevor die Kraft die Kraft für die Lebensdauermessung mit einem Spitzenwert klemmt.[40] Dieser neue Bond-Typ, der als cyclische mechanische Verstärkung (CMR) bezeichnet wird, unterscheidet sich von einer Catch-Bindung, ähnelt jedoch der Fangbindung darin, dass die Bindungslebensdauer mit der Spitzenkraft und der Anzahl der Zyklen zur Vorkonditionierung der Bindung ansteigt. CMR wurde für Wechselwirkungen zwischen Integrin Alpha 5 Beta 1 und Fibronektin beobachtet[40] und zwischen G-Actin und G-Actin oder F-Actin.[41]

Kraftabhängigkeit

Das CMR -Phänomen zeigt an, dass wie lange eine Bindung auf einer bestimmten Ebene die Kraft aufrechterhalten kann, von der Anamnese der Kraftanwendung abhängen kann, bevor sie auf dieser Kraftebene ankommen. Mit anderen Worten, die "Geschwindigkeitskonstante" der molekularen Dissoziation bei einer konstanten Kraft hängt nicht nur vom Wert der Kraft zum aktuellen Zeitpunkt, sondern auch von der Vorgeschichte der vorherigen Kraft ab, die die Bindung in der Vergangenheit erlebt hat. Dies wurde tatsächlich für Wechselwirkungen von P-Selectin mit PSGL-1 oder Anti-P-Selektin-Antikörper beobachtet,[42] L-Selectin mit PSGL-1,[43] Myosin mit Actin,[8] Integrin Alpha V Beta 3 mit Fibrinogen,[44] und TCR mit PMHC.[44]

Verschiedene Fangbindungen spezifischer molekularer Wechselwirkungen

Auswahlbindung

Hintergrund

Leukozytensowie andere Arten von weißen Blutkörperchen bilden normalerweise schwache und kurzlebige Bindungen mit anderen Zellen über selectIn. Über die Membran der Leukozyten beschichtet sind Mikrovilli, die verschiedene Arten von Klebstoffmolekülen haben, einschließlich P-Selectin-Glykoprotein ligand-1 (PSGL-1), ein Glykoprotein, das normalerweise mit sulfatiertem Sialyl-Lewis x dekoriert ist. Das sulfatierte Siagyl-Lewis-X-zusammengezogene PSGL-1-Molekül hat die Fähigkeit, an eine beliebige Art von Selectin zu binden. Leukozyten zeigen auch L-Selectin, das an andere Zellen oder andere Leukozyten bindet, die PSGL-1-Moleküle enthalten.[45]

Oben: Unter normalen Blutflussbedingungen schweben Leukozyten (graue Kreise) frei im Blutkreislauf. Boden: Unter Bedingungen der Infektion und Entzündung führt hoher Scherbeanspruchung dazu, dass Leukozyten am Blutgefäßwände (rote Linien) binden und rollen. Dies ist als Scherschwellenphänomen bekannt.

Ein wichtiges Beispiel für Fangbindungen ist ihre Rolle in Leukozytenextravasation. Während dieses Prozesses bewegen sich Leukozyten durch das Kreislaufsystem zu Infektionsstellen, und damit rollen sie und binden sie an selektinische Moleküle an der Gefäßwand. Während er unter normalen Umständen frei im Blut schweben kann, Scherstress verursacht durch Entzündung veranlasst Leukozyten, sich an der Endothelgefäßwand zu befestigen und beginnt nicht zu rollen, anstatt stromabwärts zu schweben. Dieses „Scherschwellenphänomen“ wurde 1996 von Finger et al. Wer zeigte, dass Leukozytenbindung und Rollen durch L-Selectin nur dann aufrechterhalten wird, wenn ein kritischer Scherschwellenwert auf das System angewendet wird.[46] Mehrere Beweisquellen haben gezeigt, dass Fangbindungen für den Tether- und Rollmechanismus verantwortlich sind, der es zulässt, dass dieser kritische Prozess auftritt. Catch-Bindungen ermöglichen eine zunehmende Kraft, kurzlebige Tethers in stärkere, längere Bindungswechselwirkungen umzuwandeln, wodurch die Rollgeschwindigkeit verringert und die Regelmäßigkeit der Rollschritte erhöht wird. Dieser Mechanismus funktioniert jedoch nur mit einer optimalen Kraft. Wenn die Scherkraft über diese Kraft hinaus zunimmt, kehren Bindungen zu Schlupfbindungen zurück, was zu einer Zunahme der Geschwindigkeit und Unregelmäßigkeit des Rollens führt.[47]

Leukozytenadhäsion durch Scherstress vermittelt

Im Blutgefäß, bei sehr geringem Scherstress von ~ .3 Dynes pro quadratischer Zentimeter, haften Leukozyten nicht an das Blutgefäß Endothelzellen. Zellen bewegen sich entlang des Blutgefäßes mit einer Geschwindigkeit, die proportional zur Blutflussrate ist. Sobald der Scherspannungsabschluss diesen Scherschwellenwert passt, sammeln sich Leukozyten über die Selektinbindung an. Bei niedriger Scherspannung über der Schwelle von etwa 0,3 bis 5 Dynes pro quadratischer Zentimeter wechseln sich Leukozyten zwischen Bindung und Nichtbindung.[45] Da in einem Leukozyten viele Auswahl an der Oberfläche aufweist, verursachen diese Selectin -Bindung/ -Intergröße eine Rollbewegung am Blutgefäß. Mit zunehmender Scherspannung wird die Selektinbindungen stärker, was dazu führt, dass die Rollgeschwindigkeit langsamer ist. Diese Verringerung der Leukozyten -Rollgeschwindigkeit ermöglicht es Zellen, über eine feste Bindung durch Integrin Bindung.[45] Selektinbindung zeigt keine "echte" Catch -Bond -Eigenschaft. Experimente zeigen, dass bei sehr hoher Scherspannung (über eine zweite Schwelle) der Selektinbindungstransit zwischen einer Fangbindung zu a Slip -Bindung Bindung, bei der die Rollgeschwindigkeit mit zunehmender Scherkraft zunimmt.

Leukozyten-Rollen durch Fanglip-Übergang vermittelt

Durch Catch-Slip-Übergang können Leukozyten entlang von Blutgefäßwänden rollen.

Die Forscher haben die Hypothese aufgestellt, dass die Fähigkeit von Leukozyten, die Befestigung und das Rollen an der Blutgefäßwand aufrechtzuerhalten Hydrodynamischer Luftwiderstandsowie Tethers, die die Rückseite der rollenden Zelle an der Seite halten Endothel Brechen und Schleudern vor der rollenden Zelle, um sie an die Endothelwand wieder aufzunehmen.[48] Diese Hypothesen funktionieren gut mit Marshalls Ergebnissen von 2003, die Selectin-Bindungen durch einen Fanglip-Übergang durchlaufen exponentiell verfallen.[4] Daher würde die schwache Bindung einer Schlinge an der Vorderkante eines rollenden Leukozyten zunächst gestärkt, wenn die Zelle weiter rollt und die Spannung auf der Bindung zunimmt, wodurch die Zelle daran hindert Scherkräfte. Am hinteren Rand der Zelle wird die Spannung jedoch hoch genug, um die Bindung vom Fang zum Ausrutschen zu überweisen, und die Bindungen, die die hintere Kante festbinden, brechen schließlich, sodass die Zelle weiter rollen kann, anstatt stationär zu bleiben.

Vorgeschlagene Wirkungsmechanismen

Allosterisches Modell
Das allosterische Modell gibt an, dass angewandte Spannungen zu einer erweiterten Konformation der EGF -Domäne führen, was zu einer Konformationsänderung der Lectin -Domäne führt, was zu einer erhöhten Bindungsaffinität führt.

Obwohl jetzt weithin anerkannt ist, ist ihr Wirkungsmechanismus immer noch umstritten.[49] Zwei führende Hypothesen dominieren die Diskussion. Die erste Hypothese, das allosterische Modell, beruht auf Beweise dafür, dass Röntgenkristallographie von selektiven Proteinen zeigt zwei Konformationszustände: eine gebogene Konformation in Abwesenheit von Ligandund eine erweiterte Konformation in Gegenwart des Liganden.[50] Die Hauptstufe Domänen an diesen Staaten beteiligt sind a Lektin Domäne, die die Ligandenbindungsstelle und eine enthält EGF -Domäne die sich zwischen gebogenen und erweiterten Konformationen verschieben können. Das allosterische Modell behauptet, dass die Spannung auf der EGF Bindungsaffinität für den Liganden.[51] Infolge dieser Konformationsänderung ist der Ligand trotz der Ausübung der Bindung effektiv eingeschlossen.

Rebendmodell

Das gleitende Modell unterscheidet sich vom allosterischen Modell insofern, als das allosterische Modell darauf hindeutet, dass nur eine Bindungsstelle existiert und verändert werden kann, aber das Modell mit Rebending-Modell besagt, dass mehrere Bindungsstellen existieren und durch EGF-Erweiterung nicht verändert werden. In der gebogenen Konformation, die bei niedrigen angewendeten Kräften bevorzugt wird, ist die angewendete Kraft eher aufrecht auf die Linie der möglichen Bindungsstellen. Wenn die Assoziation zwischen Liganden und Lektindomäne unterbrochen wird, dissoziiert sich die Bindung schnell. Bei größeren angewandten Kräften wird das Protein jedoch erweitert und die Linie der möglichen Bindungsstellen mit der angelegten Kraft ausgerichtet, sodass der Ligand nach der Störung der anfänglichen Wechselwirkung schnell mit einer neuen Bindungsstelle neu assoziiert wird.[52] Bei mehreren Bindungsstellen und sogar der Fähigkeit, sich mit der ursprünglichen Bindungsstelle neu zu assoziieren, würde die Liganden-Dissoziation wie für Fangbindungen typisch verringert.

Mechanismus einer einzelnen Selectin -Bindung

Eine einzelne PSGL-1- und Selektinbindung ähnelt der herkömmlichen Proteinbindung, wenn die Kraft konstant gehalten wird, mit einer Dissoziationskonstante. Wenn die ausgeübte Kraft zunimmt, nimmt die Dissoziationskonstante ab, was zu einer stärkeren Bindung führt. Wenn die Kraft einen Schwellenwert von 11 pn erreicht, steigt die Dissoziationskonstante erneut an und schwächt die Bindung und führt dazu, dass die Bindung eine Slip -Bindungs ​​-Eigenschaft aufweist.[4]

Fimh Bond

Hintergrund

Fangbindungen spielen auch eine bedeutende Rolle bei der bakteriellen Adhäsion, insbesondere in Escherichia coli. E. coli und andere im Darm lebende Bakterien müssen in der Lage sein, Darmwände zu haften oder zu riskieren, durch Defäkation aus dem Körper zu beseitigen. Dies ist aufgrund des bakteriellen Proteins FimH möglich, der eine hohe Adhäsion als Reaktion auf einen hohen Fluss vermittelt. Die Lektindomäne ist eine, die FIMH -Bindung der Catch -Bindungseigenschaft beim Binden an liefert Mannose Reste aus anderen Zellen. Experimente haben gezeigt, dass Bindungen, wenn die Kraft schnell geladen ist, hohe Kräfte überleben und so auf das Verhalten des Bindungsverhaltens hinwies. Fangbindungen sind dafür verantwortlich, dass E. coli im Harnweg während des Wasserlassens beseitigt wird, was zu einer Harnwegsinfektion führt. Dieses Wissen ist nicht nur für das Verständnis von Bakterien wichtig, sondern auch für das Lernen, wie anti-adhäsive Technologien geschaffen werden können.[53]

Durch Scherstress vermittelte Bakterienadhäsion

Ähnlich wie bei der Selektinbindung hat die FIMH -Bindung auch einen Schwellenwert, an dem sie nur an die Wirtszellen über diesem Schwellenwert bindet. Diese Scherspannungsschwelle beträgt etwa 1 Dynes pro quadratischer Zentimeter, etwas größer als die der Selektivbindung.[54] Über diesem Schwellenwert wechseln FIMH auch zwischen Bindung, Pause und Entbindung mit den Mannoseresten.[55] Unterscheidet sich jedoch von der selektiven Bindung an, kann die FIMH-Bindung an Mannose-BSA entweder sehr lange oder sehr kurze Pausen haben.[56] Dies bewirkt, dass die Bindung von FIMH eine "Stick-and-Roll" -Aldhäsion aufweist und bei der Selectin-Bindung keine Rollhaftung aufweist.[55] Und im Gegensatz zur Selektivbindung, die Integrin erfordert, um bei der festen Adhäsion zu helfen, kann die FIMH -Bindung stationär werden, und dieser Prozess ist reversibel. All dies wird durch Scherspannungsniveau vermittelt: Bei Scherstress höher als 20 Dynes pro quadratischer Zentimeter ist die FIMH -Bindung stationär. Bei Scherstress höher als 100 Dynes pro quadratischer Zentimeter wird langsames Rollen beobachtet.

Siehe auch

Verweise

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