Antikörper

In diesem Artikel geht es um die Klasse der Proteine. Für andere Verwendungen siehe Antikörper (Disambiguierung).
Jeder Antikörper bindet an eine spezifische Antigen; eine ähnliche Interaktion wie ein Schloss und Schlüssel.

Ein Antikörper (Ab), auch bekannt als ein Immunoglobulin (Ich G),[1] ist ein großes Y-förmig Protein verwendet von der Immunsystem Fremdkörper identifizieren und neutralisieren wie z. pathogenen Bakterien und Viren. Der Antikörper erkennt ein einzigartiges Molekül des Erregers, genannt Antigen.[2][3] Jede Spitze des "y" eines Antikörpers enthält a Paratope (analog zu einem Schloss), das für eine bestimmte spezifisch ist Epitop (Analog zu einem Schlüssel) auf einem Antigen, sodass diese beiden Strukturen mit Präzision zusammenbinden können. Unter Verwendung dieses Bindungsmechanismus kann ein Antikörper Schild a Mikrobe oder eine infizierte Zelle für den Angriff durch andere Teile des Immunsystems oder kann sie direkt neutralisieren (zum Beispiel durch Blockieren eines Teils eines Virus, das für seine Invasion essentiell ist).

Damit das Immunsystem Millionen verschiedener Antigene erkennen kann, gibt es die Antigen-Bindungsstellen an beiden Spitzen des Antikörpers in einer ebenso großen Vielfalt. Im Gegensatz dazu ist der Rest des Antikörpers relativ konstant. Es kommt nur in wenigen Varianten vor, die den Antikörper definieren Klasse oder Isotyp: Iga, IGD, Ige, IgG, und IgM. Die konstante Region am Kofferraum des Antikörpers umfasst Stellen, die an Wechselwirkungen mit anderen Komponenten des Immunsystems beteiligt sind. Die Klasse bestimmt daher die Funktion, die durch einen Antikörper nach der Bindung an ein Antigen sowie einige strukturelle Merkmale ausgelöst wird. Antikörper aus verschiedenen Klassen unterscheiden sich auch darin, wo sie im Körper freigesetzt werden und in welchem ​​Stadium einer Immunantwort.

Zusammen mit B und T -ZellenAntikörper umfassen den wichtigsten Teil der Adaptives Immunsystem. Sie treten in zwei Formen vor: eine, die an a angeschlossen ist B -Zelleund die andere eine lösliche Form, die nicht erreicht ist und gefunden wird Extrazelluläre Flüssigkeiten wie zum Beispiel Blutplasma. Anfänglich sind alle Antikörper aus der ersten Form, die an der Oberfläche einer B -Zelle gebunden sind - diese werden dann als als bezeichnet B-Zell-Rezeptoren (BCR). Nachdem ein Antigen an einen BCR gebunden ist, aktiviert die B -Zelle, um sich zu vermehren und sich in beide zu unterscheiden Plasma Zellen, die lösliche Antikörper mit demselben Paratop absondern, oder Gedächtnis B -Zellen, die im Körper überleben, um eine lang anhaltende Immunität gegen das Antigen zu ermöglichen.[4] Lösliche Antikörper werden in die freigesetzt Blut und Gewebeflüssigkeit, wie viele andere Sekrete. Weil diese Flüssigkeiten traditionell als bekannt waren Humors, Antikörper-vermittelte Immunität wird manchmal als Teil von bezeichnet oder angesehen, Humorale Immunität.[5] Die löslichen y-förmigen Einheiten können einzeln als auftreten wie Monomere, oder in Komplexen von zwei bis fünf Einheiten.

Antikörper sind Glykoproteine gehört zu Immunglobulin -Superfamilie. Die Begriffe Antikörper und Immunglobulin werden oft synonym verwendet,[1] Obwohl der Begriff "Antikörper" manchmal für die sekretierte, lösliche Form reserviert ist, d. H. Ausgenommen B-Zell-Rezeptoren.[6]

Struktur

Schematische Struktur eines Antikörpers: zwei schwere Ketten (blau, gelb) und die beiden leichten Ketten (grün, rosa). Die Antigenbindungsstelle ist eingekreist.
Model of an antibody showing beta strands
Surface model of an antibody at the molecular level
Eine genauere Darstellung eines Antikörpers (3D -Struktur bei RCSB PDB). Glykane In der FC -Region sind schwarz gezeigt.

Antikörper sind schwer (~ 150 KDa) Proteine von ungefähr 10 nm in Größe,[7] in drei arrangiert kugelförmig Regionen, die ungefähr eine Y -Form bilden.

Beim Menschen und am meisten SäugetiereEine Antikörpereinheit besteht aus vier Polypeptidketten; zwei identische Schwere Ketten und zwei identisch Lichtketten verbunden über Disulfidbindungen.[8] Jede Kette ist eine Reihe von Domänen: etwas ähnliche Sequenzen von ungefähr 110 Aminosäuren jeder. Diese Domänen werden normalerweise in vereinfachten Schaltplänen als Rechtecke dargestellt. Lichtketten bestehen aus einer variablen Domäne vL und eine konstante Domäne cL, während schwere Ketten eine variable Domäne enthalten vH und drei bis vier konstante Domänen cH1, cH2, ...[9]

Strukturell wird ein Antikörper auch in zwei Antigen-Bindungsfragmente (FAB) aufgeteilt, die einen V enthaltenL, VH, CL, und CH1 Domäne jeweils sowie das kristallisierbare Fragment (FC), das den Stamm der Y -Form bildet.[10] Dazwischen befindet sich eine Scharnierregion der schweren Ketten, deren Flexibilität es Antikörpern ermöglicht, sich an Epitope in verschiedenen Entfernungen zu binden, um Komplexe zu bilden (Komplexe (Dimere, Trimere usw.) und um Effektormoleküle leichter zu binden.[11]

In einem (n Elektrophorese Test von Blutproteine, Antikörper wandern meistens bis zum letzten, Gamma Globulin Fraktion. Umgekehrt sind die meisten Gamma-Globuline Antikörper, weshalb die beiden Begriffe historisch als Synonyme verwendet wurden, ebenso wie die Symbole IG und γ. Diese Variante -Terminologie fiel nicht aus, da die Korrespondenz ungenutzt war und aufgrund der Verwirrung mit γ Schwere Ketten die die charakterisieren IgG Klasse von Antikörpern.[12][13]

Antigen-Bindungsstelle

Die variablen Domänen können auch als F bezeichnet werdenV Region. Es ist die Subregion von Fab, die an ein Antigen bindet. Insbesondere enthält jede variable Domäne drei Hypervariable Regionen - Die dort gesehenen Aminosäuren variieren am meisten vom Antikörper gegen Antikörper. Wenn sich das Protein faltet, führen diese Regionen auf drei Schleifen von β-Stränge, lokalisiert in der Nähe eines anderen auf der Oberfläche des Antikörpers. Diese Schleifen werden als die bezeichnet Komplementaritätsbestimmende Regionen (CDRs), da ihre Form die eines Antigens ergänzt. Drei CDRs von jeder der schweren und leichten Ketten zusammen bilden eine Antikörperbindungsstelle, deren Form alles aus einer Tasche sein kann, an die ein kleineres Antigen an eine größere Oberfläche bindet, bis zu einem Vorsprung, der in eine Rille in einem Antigen heraussteckt. Typischerweise tragen nur wenige Reste zum größten Teil der Bindungsenergie bei.[2]

Die Existenz von zwei identischen Antikörperbindungsstellen ermöglicht es Antikörpermolekülen, stark an multivalente Antigene zu binden (Wiederholungsstellen wie z. Polysaccharide in Bakterienzellwände, oder andere Orte in einem bestimmten Abstand) sowie Antikörperkomplexe und größere Bildung Antigen-Antikörperkomplexe.[2] Die resultierende Vernetzung spielt eine Rolle bei der Aktivierung anderer Teile des Immunsystems.

Die Strukturen von CDRs wurden von Chothia et al.[14] und in jüngerer Zeit von North et al.[15] und Nikoloudis et al.[16] Die Beschreibung der Bindungsstelle eines Antikörpers unter Verwendung von nur einer einzelnen statischen Struktur begrenzt jedoch das Verständnis und die Charakterisierung der Funktion und Eigenschaften des Antikörpers. Um die Vorhersage der Antikörperstruktur zu verbessern und die stark korrelierten CDR -Schleifen- und Grenzflächenbewegungen zu berücksichtigen, sollten Antikörper -Paratope in Lösung mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten als Verbindungszustände beschrieben werden.[17]

Im Rahmen der ImmunnetzwerkstheorieCDRs werden auch idiotypen genannt. Gemäß der Theorie des Immunnetzwerks wird das adaptive Immunsystem durch Wechselwirkungen zwischen Idioten reguliert.

FC Region

Hauptartikel: Fragmentkristallisierbarer Bereich

Das FC Region (Der Stamm der Y -Form) besteht aus konstanten Domänen aus den schweren Ketten. Seine Rolle ist bei der Modulation der Immunzellaktivität: Hier binden Effektormoleküle, an das sich verschiedene Effekte auslösen, nachdem der Antikörper -Fab -Bereich an ein Antigen bindet.[2][11] Effektorzellen (wie zum Beispiel Makrophagen oder natürliche Killerzellen) über ihre binden FC -Rezeptoren (FCR) in die FC -Region eines Antikörpers, während die Komplementsystem wird aktiviert durch Bindung der C1Q Proteinkomplex. IgG oder IgM kann an C1Q binden, aber IGA kann nicht, daher aktiviert IgA die nicht Klassischer Komplementweg.[18]

Eine weitere Rolle der FC -Region besteht darin, verschiedene Antikörperklassen selektiv über den Körper zu verteilen. Insbesondere die Neugeborenen -FC -Rezeptor (FCRN) bindet an die FC -Region von IgG -Antikörpern, um sie über die Plazenta zu transportieren, von der Mutter bis zum Fötus.

Antikörper sind Glykoproteine,[19] Das heißt, sie haben Kohlenhydrate (Glykane) zu Konservierter zugesetzt Aminosäure Rückstände.[19][20] Diese konserviert Glykosylierung Stellen treten in der FC -Region auf und beeinflussen Wechselwirkungen mit Effektormolekülen.[19][21]

Proteinstruktur

Das N-Terminus von jeder Kette befindet sich an der Spitze. Jeder Immunglobulindomäne hat eine ähnliche Struktur, charakteristisch für alle Mitglieder der Immunglobulin -Superfamilie: Es besteht aus 7 (für konstante Domänen) und 9 (für variable Domänen) β-Strängezwei Beta -Blätter in einem Griechisches Schlüsselmotiv. Die Blätter kreieren eine "Sandwich" -Form, die Immunglobulinfalte, zusammengehalten von einer Disulfidbindung.

Antikörperkomplexe

Einige Antikörper bilden sich Komplexe Das binden an mehrere Antigenmoleküle.

Sekretierte Antikörper können als einzelne Y-förmige Einheit auftreten, a Monomer. Einige Antikörperklassen bilden sich jedoch auch Dimere mit zwei IG -Einheiten (wie bei IGA), Tetramer mit vier IG -Einheiten (wie wie Teleostfisch IgM) oder Pentamer mit fünf IG -Einheiten (wie Hai -IGW oder Säugetier -IGM, die sich gelegentlich bildet Hexamer auch mit sechs Einheiten).[22]

Antikörper bilden auch Komplexe durch Bindung an Antigen: Dies wird als eine genannt Antigen-Antikörperkomplex oder Immunkomplex. Kleine Antigene können zwei Antikörper verknüpfen, was auch zur Bildung von Antikörperdimeren, Trimeren, Tetrameren usw. führt. Multivalente Antigene (z. B. Zellen mit mehreren Epitopen) können größere Komplexe mit Antikörpern bilden. Ein extremes Beispiel ist das Klumpen oder Agglutination, von rote Blutkörperchen mit Antikörpern in der Coombs -Test bestimmen Blutgruppen: Die großen Klumpen werden unlöslich und führen zu visuell offensichtlicher Niederschlag.

B -Zellrezeptoren

Hauptartikel: B-Zell-Rezeptor

Die membrangebundene Form eines Antikörpers kann als a genannt werden Oberfläche immunoglobulin (sig) oder a Membranimunoglobulin (Mig). Es ist Teil der B -Zellrezeptor (BCR), mit dem eine B -Zelle nachgewiesen wird, wann ein bestimmtes Antigen im Körper vorhanden ist und die B -Zellaktivierung auslöst.[23] Die BCR besteht aus oberflächengebundenen IGD- oder IgM-Antikörpern und assoziierten Ig-α und Ig-β Heterodimere, die fähig sind Signaltransduktion.[24] Eine typische menschliche B -Zelle wird 50.000 bis 100.000 Antikörper haben, die an ihre Oberfläche gebunden sind.[24] Bei der Antigenbindung gruppieren sie sich in großen Flecken, die 1 Mikrometer im Durchmesser überschreiten können, auf Lipidflößen, die die BCRs von den meisten anderen isolieren Zellsignalisierung Rezeptoren.[24] Diese Patches können die Effizienz der Effizienz verbessern Zelluläre Immunantwort.[25] Beim Menschen ist die Zelloberfläche für mehrere hundert Nanometer um die B -Zell -Rezeptoren backt.[24] was die BCRs weiter von konkurrierenden Einflüssen isoliert.

Klassen

Antikörper können in verschiedenen Sorten kommen Isotypen oder Klassen. Im Plazenta Säugetiere Es gibt fünf Antikörperklassen, die als IGA, IGD, IGE, IgG und IGM bekannt sind, die weiter in Unterklassen wie IgA1, IgA2 unterteilt sind. Das Präfix "ig" steht für ImmunoglobulinWährend das Suffix die Art der schweren Kette, die der Antikörper enthält , IgE, IgM. Die charakteristischen Merkmale jeder Klasse werden durch den Teil der schweren Kette innerhalb des Scharniers und der FC -Region bestimmt.[2]

Die Klassen unterscheiden sich in ihren biologischen Eigenschaften, ihren funktionellen Stellen und ihren Fähigkeiten, mit verschiedenen Antigenen umzugehen, wie in der Tabelle dargestellt.[8] Zum Beispiel, Ige Antikörper sind für eine verantwortlich allergisch Antwort bestehend aus Histamin Veröffentlichung vom Mastzellen, oft ein alleiniger Beitrag zu Asthma (Obwohl andere Wege existieren wie Symptome, die sehr ähnlich wie bei technisch nicht technisch gesehen nicht ähnlich sind). Die variable Region des Antikörpers bindet beispielsweise an allergisches Antigen Hausstaubmilbe Partikel, während sein FC -Bereich (in den ε schweren Ketten) an bindet an FC -Rezeptor ε in einer Mastzelle, die ihre auslöst Degranulation: Die Freisetzung von Molekülen, die in seinem Granulat gespeichert sind.[26]

Antikörperisotypen von Säugetieren
Klasse Unterklassen Beschreibung
Iga 2 Gefunden in Schleimhaut Bereiche wie die Darm, Atemwege und Urogenitaltraktund verhindert die Kolonisierung durch Krankheitserreger.[27] Auch im Speichel, Tränen und Muttermilch gefunden.
IGD 1 Funktionen hauptsächlich als Antigenrezeptor für B -Zellen, die nicht Antigenen ausgesetzt waren.[28] Es wurde gezeigt, dass es aktiviert ist Basophile und Mastzellen produzieren antimikrobiell Faktoren.[29]
Ige 1 Bindet an Allergene und Auslöser Histamin Veröffentlichung vom Mastzellen und Basophileund ist an beteiligt Allergie. Menschen und andere Tiere entwickelten sich zum Schutz Parasitäre WürmerObwohl IGE in der Gegenwart in erster Linie mit Allergien und Asthma zusammenhängt.[5]
IgG 4 In seinen vier Formen liefert die Mehrheit der Antikörper-basierten Immunität gegen eindringende Krankheitserreger.[5] Der einzige Antikörper, der die überqueren kann Plazenta passive Immunität gegen die Fötus.
IgM 1 Exprimiert auf der Oberfläche von B -Zellen (Monomer) und in sekretierter Form (Pentamer) mit sehr hoch Avidität. Eliminiert Krankheitserreger in den frühen Stadien der B-Zell-vermittelten (humoralen) Immunität, bevor ausreichend IgG vorliegt.[5][28]

Der Antikörper -Isotyp einer B -Zelle verändert sich während der Zelle Entwicklung und Aktivierung. Unreife B -Zellen, die noch nie einem Antigen ausgesetzt waren, exprimieren nur den IgM -Isotyp in einer Zelloberflächengrenzenform. Die B-Lymphozyte in dieser referenbeschwerten Form ist als "bekannt als" bekannt "Naive B Lymphozyte.[30] Die Aktivierung von B-Zellen verfolgt das Engagement des zellgebundenen Antikörpermoleküls mit einem Antigen, wodurch sich die Zelle teilt und unterscheiden in eine Antikörper-produzierende Zelle namens a Plasma Zelle. In dieser aktivierten Form produziert die B -Zelle Antikörper in a sekretiert Form eher als a Membran-gebundene Form. Etwas Tochterzellen der aktivierten B -Zellen unterziehen sich Isotypenschalter, ein Mechanismus, der dazu führt, dass die Produktion von Antikörpern von IGM oder IGD zu den anderen Antikörper -Isotypen IgE, IGA oder IgG ändert, die Rollen im Immunsystem definiert haben.

Leichte Kettentypen

Weitere Informationen: Immunoglobulin leichte Kette

Bei Säugetieren gibt es zwei Arten von Immunoglobulin leichte Kette, die genannt werden Lambda (λ) und Kappa (κ). Es ist jedoch kein funktionaler Unterschied zwischen ihnen bekannt, und beide können bei einer der fünf Haupttypen schwerer Ketten auftreten.[2] Jeder Antikörper enthält zwei identische Lichtketten: sowohl κ als auch beide λ. Die Anteile von κ- und λ -Typen variieren nach Spezies und können verwendet werden, um eine abnormale Proliferation von B -Zellklonen nachzuweisen. Andere Arten von Lichtketten, wie die Jota (ι) Kette sind in anderen Wirbeltiere wie Haie (Chondrichthyes) und knöcherne Fische (Teleostei).

Bei Nicht-Säugetier-Tieren

In den meisten Plazenta -SäugetiereDie Struktur der Antikörper ist im Allgemeinen gleich.Kieferfisch Scheinen die primitivsten Tiere zu sein, die in der Lage sind, Antikörper ähnlich denen von Säugetieren zu machen, obwohl viele Merkmale ihrer adaptiven Immunität etwas früher erschienen.[31]

Knorpelfisch (wie Haie) produzieren Schwerketten-Antikörper (d. H. Fehlen leichter Ketten), die außerdem eine längere Kette haben Pentamer (mit fünf konstanten Einheiten pro Molekül). Kameliden (wie Kamelen, Lamas, Alpakas) sind auch für die Herstellung von nur schwerkettigen Antikörpern bemerkenswert.[2][32]

Antikörperklassen, die bei Säugetieren nicht gefunden wurden
Klasse Typen Beschreibung
Igy Gefunden in Vögel und Reptilien; im Zusammenhang mit Säugetier -IgG.[33]
Igw Gefunden in Haie und Schlittschuhe; im Zusammenhang mit Säugetier IGD.[34]
IGT/Z Gefunden in Teleostfisch[35]

Antikörper -Antigen -Wechselwirkungen

Das Paratop des Antikörpers interagiert mit dem Epitop des Antigens. Ein Antigen enthält normalerweise unterschiedliche Epitope entlang seiner oberflächengeordneten Oberfläche, und dominante Epitope eines bestimmten Antigens werden Determinanten genannt.

Antikörper und Antigen interagieren durch räumliche Komplementarität (Sperre und Schlüssel). Die molekularen Kräfte, die an der Wechselwirkung für Fab-Epitope beteiligt sind elektrostatische Kräfte, Wasserstoffbrücken, Hydrophobe Wechselwirkungen, und Van der Waals kräftig. Dies bedeutet, dass die Bindung zwischen Antikörper und Antigen reversibel ist und der Antikörper des Antikörpers Affinität gegenüber einem Antigen ist eher relativ als absolut. Eine relativ schwache Bindung bedeutet auch, dass ein Antikörper für möglich ist Kreuzreaktionen mit verschiedenen Antigenen unterschiedlicher relativer Affinitäten.

Funktion

Weitere Informationen: Immunsystem

Die Hauptkategorien der Antikörperaktion umfassen die folgenden:

  1. Antikörper (a) und Krankheitserreger (b) Freistreifen im Blut.
  2. Die Antikörper binden an Krankheitserreger und können dies in verschiedenen Formationen wie:
    1. Opsonisierung,
    2. Neutralisation und
    3. Agglutination.
  3. Ein Phagozyten (C) nähert sich dem Erreger, und die FC -Region (D) des Antikörpers bindet an einen der FC -Rezeptoren (E) der Phagozyten.
  4. Phagozytose tritt auf, wenn der Erreger aufgenommen wird.

Indirekter kann ein Antikörper immun -Zellen signalisieren, Antikörperfragmente zu präsentieren T -Zellen, oder Runter regulieren andere Immunzellen zu vermeiden Autoimmunität.

Aktivierte B -Zellen unterscheiden in beide Antikörper-produzierenden Zellen genannt Plasma Zellen Das sezernieren lösliche Antikörper oder Gedächtniszellen Das überlebt jahrelang im Körper danach, damit das Immunsystem ein Antigen erinnern und schneller auf zukünftige Expositionen reagiert.[4]

Bei der vorgeburtlich und Neugeborenenstadien des Lebens, das Vorhandensein von Antikörpern wird von bereitgestellt Passive Immunisierung von der Mutter. Die frühe endogene Antikörperproduktion variiert für verschiedene Arten von Antikörpern und tritt normalerweise innerhalb der ersten Lebensjahre auf. Da Antikörper frei im Blutkreislauf existieren, sollen sie Teil der sind Humorales Immunsystem. Zirkulierende Antikörper werden von klonalen B -Zellen produziert, die speziell auf nur einen ansprechen Antigen (Ein Beispiel ist a Virus Kapsidprotein Fragment). Antikörper tragen zu Immunität Auf drei Arten: Sie verhindern, dass Krankheitserreger in Zellen eintreten oder beschädigt werden, indem sie an sie binden; Sie stimulieren die Entfernung von Krankheitserregern durch Makrophagen und andere Zellen durch Beschichtung des Erregers; und sie auslösen Zerstörung von Krankheitserregern, indem sie andere anregen Immunantworten so wie die Komplementweg.[36] Antikörper auslösen auch eine vasoaktive Amin -Degranulation, um zur Immunität gegen bestimmte Arten von Antigenen (Helminthen, Allergenen) beizutragen.

Das sekretierte Säugetier IgM hat fünf IG -Einheiten. Jede IG -Einheit (markiert 1) hat zwei Epitopenbindung Fabelhafte RegionenDaher kann IGM bis zu 10 Epitope binden.

Aktivierung von Komplement

Antikörper, die an Oberflächenantigene binden (z. B. auf Bakterien) Komplementkaskade mit deren FC Region und Aktivierung des "klassischen" Komplementsystems initiieren.[36] Dies führt zur Abtötung von Bakterien auf zwei Arten.[5] Erstens markiert die Bindung des Antikörpers und Komplementmoleküle die Mikrobe zur Aufnahme durch Phagozyten in einem Prozess genannt Opsonisierung; Diese Phagozyten werden von bestimmten Komplementmolekülen angezogen, die in der Komplementkaskade erzeugt werden. Zweitens bilden einige Komplementsystemkomponenten a Membranangriffskomplex Um Antikörper zu unterstützen, um das Bakterium direkt abzutöten (Bakteriolyse).[37]

Aktivierung von Effektorzellen

Um Pathogene zu bekämpfen, die außerhalb der Zellen replizieren, binden Antikörper an Krankheitserreger, um sie miteinander zu verbinden, was dazu führt, dass sie dazu führen agglutinieren. Da ein Antikörper mindestens zwei Paratope aufweist, kann er mehr als ein Antigen binden, indem identische Epitope gebunden werden, die auf den Oberflächen dieser Antigene getragen werden. Durch die Beschichtung des Erregers stimulieren Antikörper Effektorfunktionen gegen den Erreger in Zellen, die ihre FC -Region erkennen.[5]

Die Zellen, die beschichtete Krankheitserreger erkennen, haben FC -Rezeptoren, die, wie der Name schon sagt, mit dem interagieren FC Region von IGA-, IgG- und IGE -Antikörpern. Das Engagement eines bestimmten Antikörpers mit dem FC -Rezeptor in einer bestimmten Zelle löst eine Effektorfunktion dieser Zelle aus; Phagozyten werden Phagozytose, Mastzellen und Neutrophile Wille degranulieren, natürliche Killerzellen wird veröffentlicht Zytokine und zytotoxisch Moleküle; Dies wird letztendlich zur Zerstörung der eindringenden Mikrobe führen. Die Aktivierung natürlicher Killerzellen durch Antikörper initiiert einen zytotoxischen Mechanismus als bekannt als Antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) - Dieser Prozess kann die Wirksamkeit von erklären monoklonale Antikörper benutzt in biologisch Therapien gegen Krebs. Die FC-Rezeptoren sind isotypspezifisch, was dem Immunsystem eine größere Flexibilität verleiht und nur die geeigneten Immunmechanismen für unterschiedliche Krankheitserreger beruft.[2]

Natürliche Antikörper

Menschen und höhere Primaten produzieren auch "natürliche Antikörper", die vor der Virusinfektion im Serum vorhanden sind. Natürliche Antikörper wurden als Antikörper definiert, die ohne frühere Infektion produziert werden. Impfung, andere ausländische Antigenexposition oder Passive Immunisierung. Diese Antikörper können den klassischen Komplementweg aktivieren, der zur Lyse von umhüllten Viruspartikeln führt, lange bevor die adaptive Immunantwort aktiviert ist. Viele natürliche Antikörper richten sich gegen das Disaccharid Galaktose α (1,3) -Galactose (α-gal), das als terminaler Zucker an gefunden wird glykosyliert Zelloberflächenproteine ​​und erzeugt als Reaktion auf die Produktion dieses Zuckers durch Bakterien, die im menschlichen Darm enthalten sind.[38] Ablehnung von Xenotransplantierte Organe wird zum Teil das Ergebnis natürlicher Antikörper im Serum der Empfängerbindung an α-Gal-Antigene angesehen, die auf dem Spendergewebe exprimiert werden.[39]

Immunglobulinvielfalt

Praktisch alle Mikroben können eine Antikörperantwort auslösen. Eine erfolgreiche Erkennung und Ausrottung vieler verschiedener Arten von Mikroben erfordert Vielfalt zwischen Antikörpern. Ihre Aminosäurezusammensetzung variiert und ermöglicht es ihnen, mit vielen verschiedenen Antigenen zu interagieren.[40] Es wurde geschätzt, dass Menschen etwa 10 Milliarden verschiedene Antikörper erzeugen, die jeweils ein unterschiedliches Epitop eines Antigens binden können.[41] Obwohl in einer einzelnen Person ein riesiges Repertoire verschiedener Antikörper erzeugt wird, ist die Anzahl der Gene Für die Herstellung dieser Proteine ​​ist die Größe des menschlichen Genoms begrenzt. Es haben sich verschiedene komplexe genetische Mechanismen entwickelt, die es ermöglichen, Wirbeltier -B -Zellen aus einer relativ geringen Anzahl von Antikörpergenen zu erzeugen.[42]

Domänenvariabilität

Die Komplementaritätsbestimmungsregionen der schweren Kette sind rot gezeigt (PDB: 1art))

Die chromosomale Region, die für einen Antikörper codiert, ist groß und enthält mehrere unterschiedliche Genloci für jede Domäne des Antikörpers - die Chromosomenregion, die schwere Kettengene enthält (Gene[email protected]) wird auf gefunden Chromosom 14und die Loci, die Lambda- und Kappa -leichte Kettengene enthalten (Gene[email protected] und [email protected]) werden auf Chromosomen gefunden 22 und 2 in Menschen. Eine dieser Domänen wird als variable Domäne bezeichnet, die in jeder schweren und leichten Kette jedes Antikörpers vorhanden ist, kann sich jedoch in verschiedenen Antikörpern unterscheiden, die aus verschiedenen B -Zellen erzeugt werden. Unterschiede zwischen den variablen Domänen befinden sich auf drei als hypervariablen Regionen bezeichneten Schleifen (HV-1, HV-2 und HV-3) oder Komplementaritätsbestimmende Regionen (CDR1, CDR2 und CDR3). CDRs werden in den variablen Domänen durch konservierte Rahmenregionen unterstützt. Der Schwerketten -Locus enthält ungefähr 65 verschiedene Variablendomänengene, die sich in ihren CDRs unterscheiden. Die Kombination dieser Gene mit einer Reihe von Genen für andere Domänen des Antikörpers erzeugt eine große Kavallerie von Antikörpern mit einem hohen Grad an Variabilität. Diese Kombination wird als V (D) J -Rekombination bezeichnet, die unten diskutiert wird.[43]

V (d) J Rekombination

Weitere Informationen: V (d) J Rekombination
Vereinfachte Übersicht über V (D) J Rekombination von Immunglobulin schweren Ketten

Somatische Rekombination von Immunglobulinen, auch bekannt als V (d) J Rekombinationbeinhaltet die Erzeugung einer einzigartigen Immunglobulin -variablen Region. Die variable Region jeder Immunglobulin schweren oder leichten Kette ist in mehreren Teilen codiert - als Gensegmente (Subgenes) bekannt. Diese Segmente werden als Variable (V), Diversity (D) und Beiträge (J) Segmente bezeichnet.[42] V-, D- und J -Segmente finden sich in IG schwere Ketten, aber nur V- und J -Segmente sind in gefunden IG leichte Ketten. Es gibt mehrere Kopien der V-, D- und J -Gensegmente und sind in der Tandeme arrangiert Genome von Säugetiere. Im Knochenmark montiert sich jede sich entwickelnde B -Zelle eine Immunglobulin -Variablenregion, indem sie zufällig ein V, ein D und ein j Gensegment (oder ein V und ein J -Segment in der leichten Kette) auswählen und kombinieren. Da es mehrere Kopien jeder Art von Gensegment gibt und verschiedene Kombinationen von Gensegmenten verwendet werden können, um jede Immunglobulin -variable Region zu erzeugen, erzeugt dieser Prozess eine große Anzahl von Antikörpern mit jeweils unterschiedlichen Paratopen und damit unterschiedliche Antigenspezifitäten.[44] Die Umlagerung mehrerer Subgenes (d. H. V2-Familie) für Lambda Light Chain Immunglobulin ist mit der Aktivierung von microRNA miR-650 gekoppelt, was die Biologie von B-Zellen weiter beeinflusst.

LAPPEN Proteine ​​spielen eine wichtige Rolle bei V (D) J -Rekombination bei der Schneiden von DNA in einer bestimmten Region.[44] Ohne das Vorhandensein dieser Proteine ​​würde eine Rekombination von V (d) J nicht auftreten.[44]

Nachdem eine B -Zelle während der V (D) -K -Rekombination ein funktionelles Immunglobulingen erzeugt hat, kann es keine andere variable Region exprimieren (ein Prozess bekannt als Allelischer Ausschluss) Somit kann jede B -Zelle Antikörper produzieren, die nur eine Art von variabler Kette enthalten.[2][45]

Somatische Hypermutation und Affinitätsreifung

Weitere Informationen: Somatische Hypermutation und Affinitätsreifung

Nach der Aktivierung mit Antigen beginnen B -Zellen damit vermehren schnell. In diesen schnell teilenden Zellen erleben die Gene, die die variablen Domänen der schweren und leichten Ketten kodieren, eine hohe Rate von Punktmutation, durch einen Prozess genannt Somatische Hypermutation (SHM). SHM führt zu ungefähr einem Nukleotid Veränderung pro variabler Gen pro Zellteilung.[46] Infolgedessen erwerben jede Tochter B -Zellen leicht Aminosäure Unterschiede in den variablen Domänen ihrer Antikörperketten.

Dies dient dazu, die Vielfalt des Antikörperpools zu erhöhen und die Antigenbindung des Antikörpers zu beeinflussen Affinität.[47] Einige Punktmutationen führen zur Produktion von Antikörpern, die eine schwächere Wechselwirkung (niedrige Affinität) mit ihrem Antigen aufweisen als der ursprüngliche Antikörper, und einige Mutationen erzeugen Antikörper mit einer stärkeren Wechselwirkung (hohe Affinität).[48] B -Zellen, die hohe Affinitätsantikörper auf ihrer Oberfläche exprimieren Apoptose.[48] Daher werden B -Zellen, die Antikörper mit einer höheren Affinität für das Antigen exprimieren, diejenigen mit schwächeren Funktionen für Funktion und Überleben übertreffen, die die durchschnittliche Affinität der Antikörper im Laufe der Zeit erhöhen. Der Prozess der Erzeugung von Antikörpern mit erhöhten Bindungsaffinitäten wird genannt Affinitätsreifung. Affinitätsreifung tritt in reifen B -Zellen nach V (D) J -Rekombination auf und hängt von der Hilfe von abhängig von Helfer -T -Zellen.[49]

Mechanismus der Klassenschalterrekombination, die das Wechsel in aktivierten B -Zellen Isotypen ermöglicht

Klassenwechsel

Isotyp oder Klassenwechsel ist ein Biologischer Prozess Auftreten nach Aktivierung der B -Zelle, wodurch die Zelle verschiedene Antikörperklassen (IgA, IgE oder IgG) erzeugt.[44] Die verschiedenen Klassen von Antikörper und damit Effektorfunktionen werden durch die konstanten (c) -Regionen der Immunglobulin -Schwerkette definiert. Zunächst exprimieren naive B-Zellen nur Zelloberflächen-IgM und IGD mit identischen Antigenbindungsregionen. Jeder Isotyp ist für eine eigene Funktion angepasst. Daher könnte nach der Aktivierung ein Antikörper mit einem IgG-, IGA- oder IGE -Effektorfunktion erforderlich sein, um ein Antigen wirksam zu eliminieren. Die Klassenschaltung ermöglicht verschiedene Tochterzellen aus derselben aktivierten B -Zelle, Antikörper unterschiedlicher Isotypen zu produzieren. Nur der konstante Bereich der schweren Kette des Antikörpers ändert sich während des Unterrichtswechsels; Die variablen Regionen und damit die Antigenspezifität bleiben unverändert. Somit kann die Nachkommen einer einzelnen B -Zelle Antikörper produzieren, die alle für dasselbe Antigen spezifisch sind, jedoch mit der Fähigkeit, die für jede Antigen -Herausforderung geeignete Effektorfunktion zu erzeugen. Die Klassenschaltung wird durch Zytokine ausgelöst. Der erzeugte Isotyp hängt davon ab, welche Zytokine in der B -Zell -Umgebung vorhanden sind.[50]

Klassenwechsel treten im schweren Kettengen auf Ort durch einen Mechanismus, der als Klassenschalter Rekombination (CSR) bezeichnet wird. Dieser Mechanismus beruht auf konservierten Nukleotid Motive, genannt Schalterregionen, gefunden in DNA stromaufwärts jedes konstanten Region Gens (außer in der δ-Kette). Der DNA -Strang wird durch die Aktivität einer Reihe von gebrochen Enzyme bei zwei ausgewählten S-Regionen.[51][52] Die variable Domäne Exon wird durch einen Prozess genannt, der genannt wird Nicht-Homologen-End-Beitritt (NHEJ) zur gewünschten konstanten Region (γ, α oder ε). Dieser Prozess führt zu einem Immunglobulingen, das einen Antikörper eines anderen Isotyps codiert.[53]

Spezifitätsbezeichnungen

Ein Antikörper kann genannt werden monospezifisch Wenn es Spezifität für dasselbe Antigen oder Epitop hat,[54] oder bispezifisch, wenn sie Affinität für zwei verschiedene Antigene oder zwei verschiedene Epitope auf demselben Antigen haben.[55] Eine Gruppe von Antikörpern kann genannt werden Polyvalent (oder unspezifisch) Wenn sie Affinität zu verschiedenen Antigenen haben[56] oder Mikroorganismen.[56] Intravenöses ImmunglobulinWenn nicht anders angegeben, besteht aus einer Vielzahl verschiedener IgG (polyklonales IgG). Im Gegensatz, monoklonale Antikörper sind identische Antikörper, die von einer einzelnen B -Zelle produziert werden.

Asymmetrische Antikörper

Heterodimere Antikörper, die auch asymmetrische Antikörper sind, ermöglichen eine größere Flexibilität und neue Formate, um eine Vielzahl von Arzneimitteln an den Antikörperarmen zu befestigen. Eines der allgemeinen Formate für einen heterodimeren Antikörper ist das Format "Knobs-into-löcher". Dieses Format ist spezifisch für den schweren Kettenteil der konstanten Region in Antikörpern. Der Teil "Knöpfe" wird durch Austausch einer kleinen Aminosäure durch eine größere erstellt. Es passt in das "Loch", das durch Ersetzen einer großen Aminosäure durch eine kleinere ausgelegt wird. Was die "Knöpfe" mit den "Löchern" verbindet, sind die Disulfidbindungen zwischen jeder Kette. Die Form "Knobs-into-Löcher" erleichtert die mit Antikörper abhängige zellvermittelte Zytotoxizität. Einzelketten variable Fragmente (scfv) sind über ein kurzes Linker -Peptid mit der variablen Domäne der schweren und leichten Kette verbunden. Der Linker ist reich an Glycin, was ihm mehr Flexibilität und Serin/Threonin verleiht, was ihm Spezifität verleiht. Zwei verschiedene SCFV -Fragmente können über einen Scharnierbereich mit der konstanten Domäne der schweren Kette oder der konstanten Domäne der leichten Kette miteinander verbunden werden.[57] Dies ergibt die Antikörper -Bispezifität, die die Bindungsspezifitäten von zwei verschiedenen Antigenen ermöglicht.[58] Das Format "Knobs-Ino-Löcher" verbessert die Bildung der Heterodimer, unterdrückt jedoch keine Homodimer-Bildung.

Um die Funktion heterodimerer Antikörper weiter zu verbessern, suchen viele Wissenschaftler auf künstliche Konstrukte. Künstliche Antikörper sind weitgehend unterschiedliche Proteinmotive, die die funktionelle Strategie des Antikörpermoleküls verwenden, aber nicht durch die strukturellen Einschränkungen des natürlichen Antikörpers der Schleife und des Rahmens begrenzt sind.[59] Die Fähigkeit, das Kombinationsdesign der Sequenz und des dreidimensionalen Raums zu kontrollieren, könnte das natürliche Design überwinden und die Anhaftung verschiedener Arzneimittelkombinationen an den Armen ermöglichen.

Heterodimere Antikörper haben eine größere Reichweite in Formen, die sie annehmen können, und die Arzneimittel, die an den Armen befestigt sind, müssen an jedem Arm nicht gleich sein, sodass verschiedene Arzneimittelkombinationen bei der Krebsbehandlung angewendet werden können. Pharmazeutika können hochfunktionelle bispezifische und sogar multispezifische Antikörper produzieren. Der Grad, in dem sie funktionieren können, ist beeindruckend, da eine solche Veränderung der Form aus der natürlichen Form zu einer verringerten Funktionalität führen sollte.

Geschichte

Siehe auch: Geschichte der Immunologie

Die erste Verwendung des Begriffs "Antikörper" trat in einem Text von auf Paul Ehrlich. Der Begriff Antikörper (Das deutsche Wort für Antikörper) erscheint in der Schlussfolgerung seines Artikel "Experimental Studies on Immunity", veröffentlicht im Oktober 1891, in dem festgestellt wird, dass "wenn zwei Substanzen zwei verschiedene führen Antikörperdann müssen sie selbst anders sein ".[60] Der Begriff wurde jedoch nicht sofort akzeptiert und es wurden mehrere andere Begriffe für Antikörper vorgeschlagen; diese enthielten Immunkörper, Ambozeptor, Zwischekörper, Substanzsensibilisatrice, Kopula, Desmon, Philozytase, fixateur, und Immunisin.[60] Das Wort Antikörper hat eine formale Analogie zum Wort Antitoxin und ein ähnliches Konzept wie Immunkörper (Immunkörper auf Englisch).[60] Als solches enthält die ursprüngliche Konstruktion des Wortes einen logischen Fehler; Das Antitoxin ist etwas, das gegen ein Toxin gerichtet ist, während der Antikörper ein Körper ist, das gegen etwas gerichtet ist.[60]

Engel des Westens (2008) von Julian Voss-Andreae ist eine Skulptur, die auf der von E. Padlan veröffentlichten Antikörperstruktur basiert.[61] Erstellt für den Florida Campus von Das Scripps Research Institute,[62] Der Antikörper wird in einen Ring gelegt, der referenziert Leonardo da Vinci's Vitruvianer Dadurch wird die Ähnlichkeit des Antikörpers und des menschlichen Körpers hervorgehoben.[63]

Das Studium der Antikörper begann 1890, als Emil von Behring und Kitasato Shibasaburō beschrieben Antikörperaktivität gegen Diphtherie und Tetanus -Toxine. Von Behring und Kitasato haben die Theorie von vorgebracht Humorale ImmunitätVorschläge, dass ein Mediator in Serum mit einem fremden Antigen reagieren könnte.[64][65] Seine Idee veranlasste Paul Ehrlich, das vorzuschlagen Seitenketh-Theorie für die Antikörper- und Antigenwechselwirkung im Jahr 1897, als er sich annahm, dass Rezeptoren (als "Seitenketten") auf der Oberfläche von Zellen spezifisch binden könnten Toxine-In einer "Lock-and-Key" -Wechselwirkung-und dass diese Bindungsreaktion der Auslöser für die Produktion von Antikörpern ist.[66] Andere Forscher glaubten, dass Antikörper frei im Blut existierten und 1904, Almroth Wright schlug vor, dass lösliche Antikörper beschichtet waren Bakterien sie zu kennzeichnen für Phagozytose und töten; ein Prozess, den er nannte Opsoninisierung.[67]

Michael Heidelberger

In den 1920er Jahren, Michael Heidelberger und Oswald Avery beobachtete, dass Antigene durch Antikörper ausgefällt werden könnten, und zeigten weiter, dass Antikörper aus Protein bestehen.[68] Die biochemischen Eigenschaften von Antigen-Antikörper-bindenden Wechselwirkungen wurden Ende der 1930er Jahre von detaillierter untersucht John Marrack.[69] Der nächste große Fortschritt war in den 1940er Jahren, wann Linus Pauling bestätigte die Lock-and-Key-Theorie von vorgeschlagen von ehrlich Indem die Wechselwirkungen zwischen Antikörpern und Antigenen mehr von ihrer Form abhängen als ihre chemische Zusammensetzung.[70] 1948, Astrid Fagraeus entdeckte das B -Zellen, in Form von Plasma Zellenwaren für die Erzeugung von Antikörpern verantwortlich.[71]

Weitere Arbeiten konzentrierten sich auf die Charakterisierung der Strukturen der Antikörperproteine. Ein großer Fortschritt in diesen Strukturstudien war die Entdeckung in den frühen 1960er Jahren von Gerald Edelman und Joseph Gally vom Antikörper Lichterkette,[72] und ihre Erkenntnis, dass dieses Protein das gleiche ist wie das Bence-Jones Protein 1845 beschrieben von Henry Bence Jones.[73] Edelman fuhr fort zu entdecken, dass Antikörper bestehen Disulfidbindung-verlachtes schwere und leichte Ketten. Etwa zur gleichen Zeit Antikörperbindungen (FAB) und Antikörperschwanz (FC) von IgG wurden durch Rodney Porter.[74] Zusammen lösten diese Wissenschaftler die Struktur ab und vollständig Aminosäure Sequenz von IgG, eine Leistung, für die sie gemeinsam mit dem 1972 ausgezeichnet wurden Nobelpreis für Physiologie oder Medizin.[74] Das FV -Fragment wurde von David Givol hergestellt und gekennzeichnet.[75] Während sich die meisten dieser frühen Studien auf IgM und IgG konzentrierten, wurden andere Immunglobulin -Isotypen in den 1960er Jahren identifiziert: Thomas Tomasi entdeckte sekretorische Antikörper (Iga);[76] David S. Rowe und John L. Fahey entdeckten IGD;[77] und Kimishige Ishizaka und Teruko Ishizaka entdeckt Ige und zeigten, dass es sich um eine Klasse von Antikörpern handelte allergisch Reaktionen.[78] In einer wegweisenden Serie von Experimenten, die 1976 beginnen, Susumu Tonegawa zeigten, dass genetisches Material sich neu ordnen kann, um die Vielzahl verfügbarer Antikörper zu bilden.[79]

Medizinische Anwendungen

Krankheitsdiagnose

Die Nachweis bestimmter Antikörper ist eine sehr häufige Form von medizinisch Diagnostikund Anwendungen wie z. Serologie von diesen Methoden abhängen.[80] Zum Beispiel in biochemischen Assays zur Diagnose der Krankheit,,[81] a Titer von Antikörpern gegen Epstein Barr Virus oder Lyme -Borreliose wird aus dem Blut geschätzt. Wenn diese Antikörper nicht vorhanden sind, ist entweder die Person nicht infiziert oder die Infektion trat a auf a sehr Vor langer Zeit, und die B -Zellen, die diese spezifischen Antikörper erzeugen, sind natürlich verfallen.

Im Klinische Immunologie, Ebenen einzelner Klassen von Immunglobulinen werden von gemessen Nephelometrie (oder Turbidimetrie) Um das Antikörperprofil des Patienten zu charakterisieren.[82] Erhöhungen in verschiedenen Klassen von Immunglobulinen sind manchmal nützlich, um die Ursache von zu bestimmen Leber Schäden bei Patienten, für die die Diagnose unklar ist.[1] Zum Beispiel zeigt erhöhte IgA Alkoholiker an Zirrhose, erhöhte IgM zeigt an Virushepatitis und primäre biliäre Zirrhose, während IgG bei viraler Hepatitis erhöht ist, während Autoimmunhepatitis und Zirrhose.

Autoimmunerkrankungen kann oft auf Antikörper zurückgeführt werden, die den Körper des Körpers binden epitopes; Viele können durch erkannt werden Bluttests. Antikörper gegen rote Blutkörperchen Oberflächenantigene in immunvermittelt hämolytische Anämie werden mit dem erkannt Coombs -Test.[83] Der Coombs -Test wird auch zum Antikörper -Screening in verwendet Bluttransfusion Vorbereitung und auch für Antikörper -Screening in vorgeburtlich Frauen.[83]

Praktisch werden beispielsweise mehrere immunodiagnostische Methoden verwendet Elisa, Immunfluoreszenz, westlicher Fleck, Immunodiffusion, Immunelektrophorese, und Magnetischer Immunoassay. Antikörper gegen den Menschen erhoben Chorion Gonadotropin werden in rezeptfreien Schwangerschaftstests verwendet.

Neue Dioxaborolane Chemie ermöglicht Radioaktivität Fluorid (18F) Kennzeichnung von Antikörpern, die es zulässt Positronen-Emissions-Tomographie (PET) Bildgebung von Krebs.[84]

Krankheitstherapie

Gezielt Monoklonale Antikörpertherapie wird angewendet, um Krankheiten wie zu behandeln, z. rheumatoide Arthritis,[85] Multiple Sklerose,[86] Schuppenflechte,[87] und viele Formen von Krebs einschließlich Nicht-Hodgkin-Lymphom,[88] Darmkrebs, Kopf- und Nackenkrebs und Brustkrebs.[89]

Einige Immunmangel, wie z. X-verknüpfte Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie, führen zu teilweise oder vollständigem Mangel an Antikörpern.[90] Diese Krankheiten werden oft behandelt, indem eine kurzfristige Form von induziert wird Immunität genannt passive Immunität. Passive Immunität wird durch den Transfer von vorgefertigten Antikörpern in Form von Mensch oder Tier erreicht Serum, gepoolter Immunglobulin oder monoklonale Antikörper, in den betroffenen Individuum.[91]

Pränatale Therapie

RhesusfaktorAuch als Rh D Antigen bekannt, ist ein Antigen, das gefunden wurde rote Blutkörperchen; Personen, die rh-positiv (RH+) sind, haben dieses Antigen in ihren roten Blutkörperchen und Individuen, die rh-negativ sind (Rh-) nicht. Während des Normalwerts Geburt, Liefertrauma oder Komplikationen während der Schwangerschaft, Blut von a Fötus kann das System der Mutter betreten. Im Falle einer RH-inkompatiblen Mutter und eines Kindes kann das Folgeblutmischung eine Rhother für das Rh-Antigen auf den Blutzellen des Rh+ -Kindes sensibilisieren, wobei der Rest des rest Schwangerschaftund alle nachfolgenden Schwangerschaften mit dem Risiko für das Risiko Hämolytische Erkrankung des Neugeborenen.[92]

Rho (d) Immunglobulin Antikörper sind spezifisch für menschliches RHD -Antigen.[93] Anti-RHD-Antikörper werden als Teil von a verabreicht vorgeburtliches Behandlungsschema Um eine Sensibilisierung zu verhindern, die auftreten kann, wenn eine rh-negative Mutter einen RH-positiven Fötus hat. Die Behandlung einer Mutter mit Anti-RHD-Antikörpern vor und unmittelbar nach dem Trauma und der Entbindung zerstört RH-Antigen im Muttersystem aus dem Fötus. Es ist wichtig zu beachten, dass dies vor dem Antigen auftritt, da das Antigen mütterliche B -Zellen stimulieren kann, um sich durch Erzeugen von Gedächtnis -B -Zellen zu "erinnern". Daher wird ihr humorales Immunsystem keine Anti-RH-Antikörper herstellen und die RH-Antigene der Strom- oder nachfolgenden Babys nicht angreifen. Rho (d) Immunglobulinbehandlung verhindert Sensibilisierung, die zu einer RH -Krankheit, aber nicht die zugrunde liegende Krankheit selbst verhindern oder behandelt.[93]

Forschungsanwendungen

Immunfluoreszenz Bild des eukaryotisch Zytoskelett. Mikrotubuli Wie in grün gezeigt, sind durch ein an ein grün fluorescing konjugiertes Antikörper gekennzeichnet Fitc.

Spezifische Antikörper werden durch Injektion eines eins produziert Antigen in ein Säugetier, so wie ein Maus, Ratte, Hase, Ziege, Schaf, oder Pferd für große Mengen Antikörper. Aus diesen Tieren isolierte Blut enthält Polyklonale Antikörper- multiple Antikörper, die an dasselbe Antigen bin Serum, was jetzt genannt werden kann Antiserum. Antigene werden ebenfalls eingespritzt Hühner zur Erzeugung polyklonaler Antikörper in Eigelb.[94] Um Antikörper zu erhalten, das für ein einzelnes Epitop eines Antigens, Antikörpersekreting, spezifisch ist Lymphozyten sind vom Tier isoliert und verewigt Indem Sie sie mit einer Krebszelllinie verschmelzen. Die verschmolzenen Zellen werden genannt Hybridomeund wird kontinuierlich wachsen und Antikörper in der Kultur absondern. Einzelhybridomzellen werden durch isoliert Verdünnungsklone generieren Mobilfunkklone Das alle produzieren den gleichen Antikörper; Diese Antikörper werden genannt monoklonale Antikörper.[95] Polyklonale und monoklonale Antikörper werden häufig verwendet werden Protein a/g oder Antigen-Affinität-Chromatographie.[96]

In der Forschung werden in vielen Anwendungen gereinigte Antikörper verwendet. Antikörper für Forschungsanwendungen können direkt von Antikörperlieferanten oder durch Verwendung einer speziellen Suchmaschine gefunden werden. Forschungsantikörper werden am häufigsten verwendet, um zu identifizieren und zu lokalisieren intrazellulär und extrazellulär Proteine. Antikörper werden in verwendet Durchflusszytometrie Zelltypen durch die Proteine, die sie exprimieren, zu unterscheiden; Verschiedene Arten von Zellen exprimieren verschiedene Kombinationen von Cluster der Differenzierung Moleküle auf ihrer Oberfläche und erzeugen verschiedene intrazelluläre und sekretierbare Proteine.[97] Sie werden auch in verwendet Immunpräzipitation Proteine ​​und alles, was an sie gebunden ist (Co-Immunpräzipitation), von anderen Molekülen in a Zelllysat,[98] in westlicher Fleck Analysen, um Proteine ​​zu identifizieren, die durch getrennt sind Elektrophorese,[99] und in Immunhistochemie oder Immunfluoreszenz Untersuchung der Proteinexpression in Gewebeschnitten oder um Proteine ​​in Zellen mit Hilfe von a zu lokalisieren Mikroskop.[97][100] Proteine ​​können auch mit Antikörpern nachgewiesen und quantifiziert werden Elisa und Elispot Techniken.[101][102]

Die in der Forschung verwendeten Antikörper sind einige der leistungsstärksten und dennoch problematischsten Reagenzien mit einer enormen Anzahl von Faktoren, die in jedem Experiment kontrolliert werden müssen, einschließlich Kreuzreaktivität, oder der Antikörper, das mehrere Epitope und Affinität erkennen, die in Abhängigkeit von experimentellen Bedingungen, die wie Als pH -Wert, Lösungsmittel, Gewebezustand usw. wurden mehrere Versuche unternommen, um beide die Art und Weise zu verbessern, wie Forscher Antikörper validieren[103][104] und wie sie über Antikörper berichten. Forscher, die Antikörper in ihrer Arbeit verwenden, müssen sie korrekt aufzeichnen, damit ihre Forschung reproduzierbar (und daher von anderen Forschern getestet und qualifiziert wird). Weniger als die Hälfte der in akademischen Arbeiten verwiesenen Forschungsantikörper können leicht identifiziert werden.[105] Papiere veröffentlicht in F1000 In den Jahren 2014 und 2015 bieten Forschern einen Leitfaden zur Berichterstattung über Forschungsantikörper.[106][107] Das RID-Papier ist in 4 Zeitschriften, in denen die implementiert wurden, gemeinsam veröffentlicht Rrids Standard für die Forschungsressourcenzitation, die Daten aus dem Antikodyregistry.org als Quelle für Antikörperidentifikatoren anbietet[108] (Siehe auch Gruppen bei Force11[109]).

Vorschriften

Produktion und Test

Traditionell werden die meisten Antikörper durch Hybridom produziert Zelle Linien durch Immortalisierung von Antikörper-produzierenden Zellen durch chemisch induzierte Fusion mit Myelom Zellen. In einigen Fällen haben zusätzliche Fusionen mit anderen Linien erstellt. "Triomen" und "Quadromas". Der Herstellungsprozess sollte angemessen beschrieben und validiert werden. Validierungsstudien sollten zumindest umfassen:

  • Die Demonstration, dass der Prozess in guter Qualität produzieren kann (der Prozess sollte validiert werden)
  • Das Effizienz der Antikörperreinigung (alle Verunreinigungen und Virus muss beseitigt werden)
  • Die Charakterisierung von gereinigtem Antikörper (physikochemisch Charakterisierung, immunologisch Eigenschaften, biologisch Aktivitäten, Verunreinigungen, ...)
  • Bestimmung der Virus -Clearance -Studien

Vor klinischen Studien

  • Produktsicherheitstests: Sterilität (Bakterien und Pilze), in vitro und In vivo Tests auf adventitive Viren, Maus Retrovirus Testen ... Produktsicherheitsdaten, die vor Einleitung von Machbarkeitsstudien unter schwerwiegenden oder unmittelbar lebensbedrohlichen Bedingungen erforderlich sind, dient dazu, das gefährliche Potenzial des Produkts zu bewerten.
  • Machbarkeitstests: Dies sind Pilotstudien, deren Ziele unter anderem eine frühzeitige Charakterisierung der Sicherheit und zum ersten Nachweis des Konzepts in einer kleinen spezifischen Patientenpopulation (In -vitro- oder In -vivo -Test) umfassen.

Präklinische Studien

  • Testen Kreuzreaktivität des Antikörpers: Hinweise unerwünschter Wechselwirkungen (Toxizität) von Antikörpern mit zuvor charakterisierten Geweben. Diese Studie kann in vitro durchgeführt werden (Reaktivität des Antikörpers oder Immunokonjugats sollte mit einem schnell gefrorenen adulten Gewebe) oder in vivo (mit Aneignungstiermodellen) bestimmt werden.
  • Präklinisch Pharmakologie und Toxizität testen: präklinisch Die Sicherheitstests des Antikörpers sollen mögliche Toxizität beim Menschen identifizieren, die Wahrscheinlichkeit und Schwere potenzieller unerwünschter Ereignisse beim Menschen abschätzen und nach Möglichkeit eine sichere Startdosis und Dosiskalation identifizieren.
  • Tiertoxizitätsstudien: Akute Toxizität Tests, Toxizitätstests wiederholen, Langzeittoxizität testen
  • Pharmakokinetik und Pharmakodynamik Test: Verwendung für klinische Dosierungen, Antikörperaktivitäten, Bewertung der potenziellen klinischen Wirkungen

Strukturvorhersage und Computerantikörperdesign

Die Bedeutung von Antikörpern im Gesundheitswesen und der Bedeutung Biotechnologie Die Industrie verlangt Kenntnisse über ihre Strukturen bei hohe Auflösung. Diese Informationen werden für verwendet EiweißtechnikModifizierung der Antigenbindungsaffinität und Identifizierung eines Epitops eines gegebenen Antikörpers. Röntgenkristallographie ist eine häufig verwendete Methode zur Bestimmung von Antikörperstrukturen. Das Kristallisieren eines Antikörpers ist jedoch oft mühsam und zeitaufwändig. Rechenansätze bieten eine billigere und schnellere Alternative zur Kristallographie, aber ihre Ergebnisse sind zweideutiger, da sie keine empirischen Strukturen produzieren. Online -Webserver wie z. Webantikörpermodellierung (WAM)[110] und Vorhersage der Immunglobulinstruktur (Schweine)[111] Ermöglicht die Computermodellierung von Antikörpervariablenregionen. Rosetta -Antikörper ist ein neuartiger Antikörper FV Regionsstrukturvorhersage Server, die anspruchsvolle Techniken zur Minimierung von CDR -Schleifen und die optimierende relative Ausrichtung der leichten und schweren Ketten sowie optimieren Homologie Modelle, die eine erfolgreiche Docking von Antikörpern mit ihrem einzigartigen Antigen vorhersagen.[112] Die Beschreibung der Bindungsstelle eines Antikörpers unter Verwendung von nur einer einzelnen statischen Struktur begrenzt jedoch das Verständnis und die Charakterisierung der Funktion und Eigenschaften des Antikörpers. Um die Vorhersage der Antikörperstruktur zu verbessern und die stark korrelierten CDR -Schleifen- und Grenzflächenbewegungen zu berücksichtigen, sollten Antikörper -Paratope in Lösung mit unterschiedlichen Wahrscheinlichkeiten als Verbindungszustände beschrieben werden.[17]

Die Fähigkeit, den Antikörper durch Bindungsaffinität an das Antigen zu beschreiben, wird durch Informationen zur Antikörperstruktur und Aminosäuresequenzen zum Zweck von Patentansprüchen ergänzt.[113] Es wurden verschiedene Methoden zur rechnerischen Design von Antikörpern auf der Grundlage der strukturellen Bioinformatikstudien von Antikörper -CDRs vorgestellt.[114][115][116]

Es gibt eine Vielzahl von Methoden, um einen Antikörper zu sequenzieren, einschließlich Edman -Abbau, cDNA, etc.; Obwohl eine der häufigsten modernen Verwendungen für die Peptid-/Proteinidentifizierung ist, ist flüssig Chromatographie zusammen mit Tandem -Massenspektrometrie (LC-MS/MS).[117] Antikörper -Sequenzierungsmethoden mit hohem Volumen erfordern Rechenansätze für die Datenanalyse, einschließlich De -novo -Sequenzierung direkt aus Tandem -Massenspektren[118] und Datenbanksuchmethoden, die vorhanden sind Proteinsequenz Datenbanken.[119][120] Viele Versionen der Schrotflintenproteinsequenzierung können die Abdeckung durch Verwendung von CID/HCD/ETD erhöhen[121] Fragmentierungsmethoden und andere Techniken, und sie haben erhebliche Fortschritte erzielt, um sich vollständig zu sequenzieren Proteine, insbesondere Antikörper. Andere Methoden haben die Existenz ähnlicher Proteine ​​angenommen,[122] ein bekannt Genomsequenz,[123] oder kombinierte Top-Down- und Bottom-up-Ansätze.[124] Aktuelle Technologien haben die Fähigkeit zu montieren Proteinsequenzen mit hoher Genauigkeit durch Integration De -novo -Sequenzierung Peptide, Intensität und Positionskonfidenzwerte aus der Datenbank und Homologie Suchanfragen.[125]

Antikörper mimetisch

Antikörpermimetika sind organische Verbindungen wie Antikörper, die spezifisch Antigene binden können. Sie bestehen aus künstlichen Peptiden oder Proteinen, oder Aptamer-Basierte Nukleinsäuremoleküle mit einer Molmasse von etwa 3 bis 20 KDA. Antikörperfragmente wie z. Fabelhaft und Nanobodien werden nicht als als als Antikörpermimetika. Häufige Vorteile gegenüber Antikörpern sind bessere Löslichkeit, Gewebedurchdringung, Stabilität gegenüber Hitze und Enzymeund vergleichsweise niedrige Produktionskosten. Antikörpermimetika wurden als Forschung, diagnostische und therapeutische Wirkstoffe entwickelt und kommerzialisiert.[126]

Bindungs ​​-Antikörpereinheit

BAU (Bindungsantikörpereinheit, oft als BAU/ml) ist a Maßeinheit definiert durch die WER zum Vergleich von Assays Erkennung der gleichen Klasse von Immunglobulinen mit der gleichen Spezifität.[127][128][129]

Siehe auch

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